化疗联合小剂量IL-2治疗初发急性髓系白血病疗效分析

朱贵华　李秀梅　庄万传★　江亚军　何耀　柴星星

化疗联合小剂量IL-2治疗初发急性髓系白血病疗效分析

朱贵华李秀梅庄万传★江亚军何耀柴星星

目的 观察化疗联合小剂量白介素-2（IL-2）治疗初发急性髓系白血病（AML）的近期疗效及安全性。方法 将58例AML患者随机分为观察组（29例）和对照组（29例）。对照组单纯采用化疗，观察组在化疗基础上加用IL-2 100万IU/d，14d为1个疗程，2个疗程后评价疗效及不良反应。 结果 患者对IL-2耐受性良好，观察组完全缓解（CR）率、达CR所需时间与对照组比较差异无统计学意义［62.1% vs 58.6%，（18.5±5.2）d vs（19.2±4.3）d，P＞0.05］；观察组Ⅲ、Ⅳ级血液学毒性及感染的发生率均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 化疗联合小剂量IL-2治疗初治急性髓系白血病不能提高CR，但IL-2可降低感染风险，减轻血液学毒性。

化疗 白介素-2 急性髓系白血病

急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，占全部急性白血病的70%左右，其发病率随着年龄的增加而上升。近20年来，联合化疗、诱导分化治疗、分子靶向治疗、造血干细胞移植等多种治疗方法的应用使AML患者的缓解率以及生存率均有明显上升，约30%的AML患者可以治愈。为提高AML缓解率、减轻治疗相关毒副作用，本文探讨了化疗联合小剂量IL-2治疗初发AML患者的近期疗效及安全性，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 58例病例均来自本院血液科2010年1月至2013年6月确诊为AML的初发患者，所有患者经过形态学及免疫表型检测，确诊为急性髓系白血病，并排除急性早幼粒细胞白血病，诊断标准均符合《血液病诊断及疗效标准》［1］。其他入选标准：（1）年龄18～60岁。（2）重要器官功能无失代偿。（3）无中枢神经系统白血病。排除标准：（1）有骨髓增生异常综合征病史。（2）继发性白血病。（3）混合细胞白血病。随机分为观察组和对照组。观察组29例，男17例，女12例；年龄19～58岁，中位年龄43岁。其中Ml 4例、M2 10例、M4 7例、M5 7例、M6 1例。对照组29例，男16例，女13例；年龄18～59岁，中位年龄41岁。其中M1 3例、M2 12例、M4 6例、M5 8例。两组间性别、年龄、白血病类型比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2治疗方法 观察组采用化疗诱导缓解加IL-2辅助治疗，化疗方案为DA〔柔红霉素45mg/（m2·d），连用3d；阿糖胞苷100mg/（m2·d），连用7d〕或HA〔高三尖杉酯碱2mg/（m2·d），连用7d；阿糖胞苷100 mg/（m2·d），连用7d〕方案。对照组单用化疗，化疗方案与观察组相同。观察组在选用上述化疗方案的同时予IL-2注射液100万IU加入0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，1次/d，每个疗程连用14d，2个疗程之后评价疗效。化疗过程中给予积极对症支持治疗：常规应用止吐、保护脏器、营养支持等药物；每周复查血象≥2次，根据白细胞下降程度决定是否使用粒或粒-巨噬细胞集落刺激因子并采取各种预防感染措施。化疗前后定期监测肝肾功能、电解质、血糖。若血红蛋白＜60g/L或血小板＜20×109/L，给予成分输血；感染时应用广谱抗生素并积极寻找感染源和致病菌等，指导合理应用抗生素。

1.3观察指标及疗效评定 观察用药前后临床症状、体征、外周血象、骨髓象、心电图、心肌酶谱、肝肾功能等，不良反应主要观察与IL-2治疗相关的反应，包括畏寒、发热、寒战等；非血液学毒性主要观察两组的感染性事件。根据文献［1］将疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）。

1.4统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效 观察组29例，CR 18例（62.1%），PR 8例（27.6%），未缓解3例（其中死亡2例，1例死于肺部感染，l例死于颅内出血）。对照组29例，CR 17例（58.6%），PR 10例（34.5%），未缓解2例（其中死亡1例，死于多脏器功能衰竭）。两组CR率、达缓解所需时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　两组临床缓解情况及达CR时间比较［n（%）］

2.2不良反应 两组恶心、呕吐、纳差、乏力、心肌酶变化及其他不良反应基本相似。观察组在静脉滴注IL-2第1，2天出现畏寒4例（13.8%）、寒战2例（6.9%）和发热3例（10.3%），经地塞米松3～5mg、盐酸异丙嗪25mg肌注后症状缓解。本资料只统计Ⅲ、Ⅳ级毒性的发生情况，血液学毒性事件及感染的发生情况按次/人计算，观察组均显著低于对照组（P均＜0.05），见表2。化疗前两组感染率无明显差别，见表3。

表2　两组血液学毒性及感染事件发生情况［次（次/人）］

表3　化疗前两组感染率比较

2.3感染部位及菌群分布 115例次感染中有62例次为呼吸道感染，占53.9%；败血症22例次，占19.1%；胃肠道感染17例次，占14.8%；泌尿道、皮肤软组织、口腔黏膜等其它感染14例次，占12.2%。有98例次（85.2%）送病原学检查，标本类型包括痰液、血液、尿液、粪便、分泌物等，共检出病原菌62株，其中革兰阴性菌38株，占61.3%；主要是大肠埃希菌（10株）、肺炎克雷伯菌（9株）、铜绿假单胞菌（8株）和奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌等肠杆菌科细菌。革兰阳性球菌15株，占24.2%，主要是表皮葡萄球菌（6株）和金黄色葡萄球菌（4株）。真菌9株，占14.5%。

3　讨论

随着AML相关研究的不断深入，目前研究重点已经转移至细胞遗传学和分子遗传学诊断与预后分析、靶向治疗和个体化治疗相结合的时代［2～4］。迄今诱导治疗仍为临床治疗AML采用的标准方式，标准剂量DA诱导方案和大剂量强烈化疗已使＜60岁的AML患者预后明显改善，DA方案可使50%～60%的患者达到CR［5］。HA方案和DA方案是国内治疗AML的标准方案，临床资料显示DA和HA方案的疗效差异无显著性［6］。然而化疗存在一定风险，毒副作用较大，治疗过程中患者痛苦大，采用有效的辅助治疗可减少化疗毒副作用，改善患者的生存质量。

IL-2是一种具有多种生物学活性的细胞因子，对免疫效应细胞具有广泛的调节作用，诱导体内与其相关的细胞因子分泌，以增强其抗肿瘤作用及间接发挥双向造血调控作用［7］，IL-2能促进NK/T细胞的增殖与分化，增强其杀伤性，激活及增强巨噬细胞功能，在机体的抗肿瘤免疫中起到重要作用［8］。重组IL-2能使循环血液中表达IL-2受体的淋巴细胞及表达CD3，CD56的自然杀伤细胞（NK细胞）数量增加，NK细胞及淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）活力增加，通过MHC-非限制方式溶解许多体内、体外的肿瘤细胞；诱导T细胞分泌干扰素和肿瘤坏死因子，从而增加抗白血病作用［9］。本资料比较了化疗联合小剂量IL-2和单用化疗治疗初发AML患者的近期疗效及安全性。结果显示，两组CR率、达CR时间差异无统计学意义（P＞0.05），表明化疗联合小剂量IL-2治疗初发AML患者不能提高CR率和缩短达CR时间。在应用IL-2治疗过程中所引起的不良反应主要为发热、畏寒、寒战，观察组共9例患者在静脉滴注IL-2第1，2天出现上述症状，对症治疗即缓解。全部患者均能耐受，未出现心、肝、肺、肾功能受损等严重毒副作用事件。观察组患者感染发生率及Ⅲ、Ⅳ级血液学毒性事件均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明采用小剂量IL-2对于降低初发AML患者的感染几率、减轻血液学毒性有较好的辅助作用，与既往相关研究［10］相比，降低了IL-2的治疗剂量和不良反应，改善了患者生存质量。

综上所述，应用化疗联合小剂量IL-2治疗初发AML患者，虽不能提高CR率，但可降低感染风险、减轻血液学毒性，是AML诱导缓解阶段安全、有效的辅助用药，值得临床推广应用。

1 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准.第三版.北京：科学出版社，2007.106～116，131～134.

2 Castaigne S， Pautas C， Terre C， et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia（ALFA-0701）： a randomised， open-label， phase 3 study. Lancet， 2012， 379（9825）： 1508～1516.

3 Mathisen MS， Ravandi F. Efficacy of tosedostat， a novel， oral agent for elderly patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia： a review of the Phase II OPAL trial. Future Oncol， 2012， 8（4）： 351～357.

4 Ringden O， Labopin M， Beelen DW， et al. Bone marrow or peripheral blood stem cell transplantation from unrelated donors in adult patients with acute myeloid leukemia， an Acute Leukemia Working Party analysis in 2262 patients. J Intern Med， 4/20/2012.Epub ahead of print

5 Kimby E， Nygren P， Glimelius B， et al. A systematic overview of chemotherapy effects in acute myeloid leukaemia. Acta oncol， 2001，40（2～3）：231～252.

6 宋燕萍，童茵，钱文斌，等.HAA方案诱导治疗成人初发急性髓系白血病150例疗效观察.中华内科杂志，2011，50（1），48～51.

7 Zeiser R ， Negrin RS .Interleukin-2 receptor downstream events in regulatory T cells ： implications for the choice of immunosuppressive drug therapy . Cell Cycle， 2008， 7（4）， 458～462.

8 Liu H ， Yao YM ， Ding LH ， et al .High mobility group box-1 protein acts as a coactivator of nuclear factor of activated T cells-2 in promoting interleukin-2 transcription . Int J Biochem Cell Biol ，2009，41（3）：641～648.

9 Brune M， Castaigne S， Catalano J， et al. Improved leukemia free survival after postconsolidation immunotherapy with histamine dihydrochloride and interleukin-2 in acute myeloid leukemia： results of arandomized phase 3 trial . Blood， 2006， 108（1）： 88～96.

10 谢瑜，谭琳，吴迪，等.白介素-2联合化疗治疗急性白血病疗效观察.中国医药导报， 2011， 8（4）：161～162.

Objective To observe the efficacy and safety of chemotherapy in combination with low-dose interleukin-2 in the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia，AML. Methods Fifty-eight patients with AML were randomly divided into observation group and control group. The control group was treated only with chemotherapy，the observation group was given chemotherapy based on injection of interleukin-2 1，000，000IU，14 days for a course of treatment，evaluated the effi cacy and adverse reactions after 2 cycles. Results IL-2 was well tolerated by the patients. The difference between the two groups in complete remission（CR）rate（62.1% vs 58.6%）and the time acquire to CR ［（18.5±5.2）d vs（19.2±4.3）d，P＞0.05］ was not significant； the incidences of hematological toxicities of grade Ⅲ and grade Ⅳ，and infections were signifi cantly lower in the observation group. The difference was statistically signifi cant（P＜0.05）. Conclusion Chemotherapy in combination with low-dose interleukin-2 can not increase CR rate in the treatment of AML，but IL-2 can reduce the risk of infection，reducing the hematologic toxicities.

chemotherapy Interleukin-2 acute myelocytic leukemia，AML

222023江苏省连云港市第二人民医院血液科