他克莫司治疗膜性肾病患者的疗效

官颖

他克莫司治疗膜性肾病患者的疗效

官颖

目的 观察他克莫司治疗膜性肾病患者的治疗效果及安全性。方法 2011年1月至2013年12月40例难治性特异性膜性肾病患者，随机分为观察组和对照组各20例。观察组患者采用他克莫司联合泼尼松进行治疗，对照组患者采用环磷酰胺联合泼尼松进行治疗。观察比较两组患者的治疗效果及安全性以评价他克莫司的治疗效果。结果 观察组患者总有效率为90%，明显优于对照组的70%，差异有统计学意义（z=-1.98，P＜0.05）；观察组患者不良反应发生率为20%，明显低于对照组的70%，差异有统计学意义（χ2=10.10，P＜0.01）。结论 与环磷酰胺联合泼尼松疗法比较，应用他克莫司联合泼尼松治疗显著提高患者治疗的总有效率，减少患者不良反应发生率。

膜性肾病 他克莫司 环磷酰胺 泼尼松

膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）是成人肾病综合征（Nephroitic Syndrome，NS）中最常见的病理类型，约占NS患者的22%～35%［1］。其中约2/3的患者为原发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN），目前对于IMN患者临床常采用糖皮质激素联合免疫抑制剂进行治疗。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，最初用于器官移植，近年来逐步被引入到IMN的治疗中。作者采用他克莫司联合泼尼松对IMN患者进行治疗，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2011年1月至2013年12月间本院住院治疗的40例难治性特异性膜性肾病患者，随机分为观察组（20例）和对照组（20例）。两组患者基线资料比较，其差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。本项目经本院伦理学委员会批准，患者签署知情同意书。见表1。

表1　两组患者基线资料比较（x±s）

1.2纳入和排除标准 纳入标准为：（1）按照KDIGO临床实践指南［2］所列标准，根据临床症状、体征、实验室检查、影像学检查及肾活检确诊为IMN的患者。（2）患者年龄在18～60岁之间。（3）患者曾行糖皮质激素或激素联合细胞毒药物治疗＞3个月症状无好转，且尿蛋白＞3.5g/d，血清蛋白＜30g/L。（4）患者肾小球滤过率＞30ml/min。（5）患者合并泼尼松、他克莫司及环磷酰胺的应用适应证。排除标准为：（1）合并严重高血压、糖尿病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、肝肾功能不全、凝血功能障碍、恶性肿瘤等可能对IMN的治疗造成影响的患者。（2）育龄期妇女或有妊娠意向的妇女。（3）合并精神异常等无独立行为能力的患者；（4）合并本资料所用药物禁忌证的患者。剔除标准为：（1）中途退出的患者。（2）未严格按照医嘱进行治疗的患者。（3）失访的患者。

1.3方法 两组患者均采用卧床休息、优质蛋白饮食、低盐饮食等一般治疗，视情况采用利尿剂减轻水肿，ACEI或ARB类药物控制蛋白尿。观察组患者采用他克莫司［安斯泰来制药（中国）有限公司生产，0.5g/粒］口服治疗，起始剂量为0.05mg/（kg·d），于每日早、晚餐后2h服用；用药1周后采用串联质谱法测定全血药物浓度，并适当调整剂量以维持血药谷浓度在5～10ng/ml之间，之后1次/1个月测定药物浓度并调整剂量，共治疗6个月后对病情好转的患者可依次减量。同时采用泼尼松片（北京康蒂尼药业有限公司生产，

2　结果

2.1两组患者治疗效果比较 见表2。

表2　两组患者治疗效果比较［n（%）］

2.2两组患者不良反应情况比较 见表3。

表3　两组患者不良反应情况比较［n（%）］

3　讨论

MN是成人肾病综合征的最常见病理类型，光镜下可见肾小球弥漫性病变，早期表现为肾小球基底膜上皮散在分布的嗜复红颗粒，进而出现钉突和基底膜增厚；免疫病理检查可见IgG和补体C3颗粒沿肾小球毛细血管壁沉积；电镜检查可见肾小球基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常合并广泛的足突融合［4］。其中约2/3的患者为IMN，另有1/3的患者为继发性［5］。IMN患者起病隐匿，预后差异较大，约1/3的患者可自行缓解，另有1/3的患者可发展为终末期肾病，同时该病停药后复发率也较高，因此目前尚无公认的最佳治疗方案。环磷酰胺是目前治疗IMN的最常用药物，该药进入体内后首先在肝脏中经微粒体氧化酶氧化为醛磷酰胺，之后在免疫细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，其中酰胺氮芥可以与DNA发生交联从而抑制DNA合成，从而抑制免疫细胞功能。环磷酰胺治疗IMN疗效确切，王军等的研究表明采用环磷酰胺治疗6个月后有效率可达68.8%，治疗12个月后有效率可达81.3%［6］。环磷酰胺也存在着不良反应严重且发生率较高的缺点，部分患者不得不终止治疗，影响了患者的治愈率。

他克莫司是一种从链球菌发酵产物中提取的新型免疫抑制剂，其化学结构属23元大环内酯类抗生素，他克莫司可以与细胞蛋白FKBP12结合，抑制钙依赖磷酸酶活性，阻断T细胞钙离子依赖信息通路，阻断淋巴细胞因子基因转录，从而全面抑制淋巴细胞功能。与其它细胞毒性药物相比，他克莫司的作用靶点更专一，因此其抑制免疫细胞的作用更好，且不良反应更少［7］。江罗佳等对他克莫司与环磷酰胺的系统评价表明，他克莫司治疗IMN的缓解率和不良反应发生率均明显低于环磷酰胺证明了他克莫司的良好疗效［8］。

本资料显示应用他克莫司联合泼尼松治疗的观察组患者在治疗6个月时治疗效果明显优于应用环磷酰胺联合泼尼松的对照组患者，同时观察组患者不良反应发生率明显低于对照组，表明他克莫司治疗IMN具有良好的疗效及安全性。

1 Chen M，Li H，Li XY. et al. Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy： a multicenter randomized controlled trial. Am J Med Sci. 2010，339（3）：233～238.

2 KDIGO. KDIGO clinical practice guidefine for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl. 2012，2（2）：139～274.

3 罗群，蔡珂丹，高燕红，等. 他克莫司联合激素治疗难治性特发性膜性肾病. 中华全科医学，2014，04：522～524，612，665.

4 葛均波，徐永健.内科学.第八版.北京：人民卫生出版社，2013.477～484.

5 吴滢，陈咏琦，黄文彦，等.特发性膜性肾病KDIGO临床实践指南解读.国际儿科学杂志，2013，40（2）：197～200.

6 王军，祖比亚，庞恩桥，等. 环磷酰胺联合糖皮质激素治疗膜性肾病的临床疗效. 中国临床研究，2011，02：103～105.

7 Nacif LS，David AI，Pinheiro RS，et al. An analysis of tacrolimus-related complications in the first 30 days after liver transplantation. Clinics（Sao Paulo）.2014，69（11）：745～749.

8 江罗佳，冯益宇，房向东，等. 他克莫司与环磷酰胺比较治疗特发性膜性肾病的系统评价. 实用医学杂志，2014，01：121～126.

311800 浙江省诸暨市人民医院肾内科5mg/片）口服治疗，起始剂量为0.5mg/（kg· d），治疗2个月后可视情况开始减量，减量速度为5mg/1～2周，减量至10mg/d后继续维持。对照组患者采用环磷酰胺片（通化茂祥制药有限公司生产，50mg/片）口服治疗，起始剂量为2mg/（kg·d），1次/d，至累积剂量为6～8g后停药。泼尼松片用法用量同观察组。如患者出现严重不良反应立即停止相应药物治疗，进行对症处理。

1.4疗效评价 观察比较两组患者治疗6个月后治疗效果和不良反应情况，以评价他克莫司治疗IMN的疗效及安全性。疗效评价标准：显效：患者尿蛋白定量＜0.3g/d，血清白蛋白＞35g/L且肾功能各项指标均在正常范围。有效：患者尿蛋白定量在0.3～3.5g/d，血清白蛋白≥30g/d且肾功能各项指标均在正常范围。无效：患者尿蛋白定量、血清白蛋白定量或肾功能中一项未达有效标准或患者出现严重不良反应而终止应用相应药物［3］。以显效与有效之和为总有效。患者不良反应评价内容包括他克莫司、环磷酰胺及泼尼松的常见不良反应，如骨髓抑制、膀胱损害、心肺损害、高血压、过敏反应、精神症状等。

1.5统计学方法 所有数据均录入SPSS20.0软件。定量资料采用表示，采用t检验，定性资料采用χ2检验，有序列联表数据采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义、