去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展

李 娜侯丽虹

1.山西医科大学第二临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西太原 030001

去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展

李 娜1△侯丽虹2▲

1.山西医科大学第二临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西太原 030001

随着对恶性血液肿瘤发生机制的表观遗传学研究的不断深入，发现DNA 异常甲基化在恶性血液肿瘤的发生、发展中起着重要的作用。地西他滨是一种去甲基化药物，具有抑制甲基化转移酶的作用，对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性，在上述肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。

地西他滨；血液系统恶性肿瘤；文献复习

近年来，DNA甲基化异常被认为是肿瘤发生和转化的一个重要因素。许多肿瘤相关基因由于DNA甲基化而发生了功能的变化，并最终导致了细胞表型的变化，即从正常细胞转化为肿瘤细胞。DNA甲基化是一种可逆的修饰过程，因此可通过抑制甲基化，恢复被抑制的相关基因的功能，达到治疗肿瘤的目的［1-2］。地西他滨（decitabine，5-氮杂-2'-脱氧胞苷）是一种注射剂，其成分为胞嘧啶类似物，属于可阻止DNA的甲基化过程的特异的DNA甲基转移酶抑制剂，有可能激活因甲基化而沉默失活的抑癌基因［3］。该药由MGI制药公司开发，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，适应证为原发性和继发性的骨髓增生异常综合征（MDS）。有研究表明，其对急性髓性白血病（AML）、镰状细胞性贫血等也有疗效。本文将从地西他滨的作用机制、适用范围、临床研究等几方面进行综述。

1　DNA　甲基化与基因表达

DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，在维持正常细胞功能、X染色体失活、基因印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用，是目前的研究热点之一。DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使 CpG二核苷酸 5端 的胞嘧啶转变为 5甲基胞嘧啶，这种DNA修饰方式并没有改变基因序列，但它由此调控了基因的表达。在哺乳动物基因组中，DNA 甲基化的主要位点是Cp G二核苷酸，它在基因组中呈不均匀分布。在某些区域Cp G序列的密度比平均密度高10～20 倍，G+ C 含量大于50% ，其长度大于200 个碱基，这些区域命名为Cp G岛。在哺乳动物基因组中约有4万个Cp G岛，它通常位于基因的启动子区或第一个外显子区。健康人基因组中， Cp G岛中的Cp G位点通常处于非甲基化状态，基因能正常表达，当其发生甲基化时，影响基因转录调控，使基因表达发生沉寂。与Cp G岛相反的是，基因组中散在分布的Cp G二核苷酸通常处于甲基化状态［4-5］。

在人类基因组中，发生甲基化的Cp G二核苷酸有两种分布形式，一种是分布于Cp G岛区，常存在于基因5'端的基因调控区，其甲基化状态直接影响基因表达；另一种为散在分布的Cp G二核苷酸。正常细胞内，启动子区的Cp G岛呈非甲基化状态，而占大部分的散在分布的Cp G二核苷酸多发生甲基化。当基因组DNA 的甲基化状态发生改变时，会造成机体染色体不稳定或基因表达异常，在肿瘤的发生中起重要作用［6-7］。

2　DNA甲基化与恶性血液肿瘤发生、发展的关系

DNA甲基化异常被认为是肿瘤发生和转化的一个重要因素。DNA甲基化由DNA甲基转移酶完成，其对CpG二核苷酸中胞嘧啶5位碳原子从供体S-腺苷甲硫氨酸处共价加上一个甲基基团起催化作用［8］，且使甲基化的DNA存留在子细胞中并合成新的DNA［9-10］。肿瘤经常伴有异常模式的DNA甲基化，同时，往往是位于特定甲基化区域的癌症细胞基因组导致相应基因的抑制［11-12］，且不同的恶性肿瘤有独特的DNA甲基化模式［13］。有研究表明，DNA甲基转移酶可以通过直接与DNA结合而抑制基因转录，过度的DNA甲基转移酶表达则有可能致癌［14-17］。

白血病是血液系统的恶性肿瘤，其发生是多因素参与、多基因交互作用的结果。启动子区高甲基化和全基因组的低甲基化可促使抑癌基因沉默和癌基因活化，从而导致恶性肿瘤的发生。研究发现，启动子异常甲基化是白血病发生的一种重要分子机制［18-19］。赵瑜等［20］应用甲基化特异性PCR方法对正常人、初诊和完全缓解状态的AL患者骨髓进行Id4基因甲基化状态检测后发现，该基因在正常骨髓中均呈非甲基化状态，而在初诊AML和ALL患者中， Id4基因甲基化比例分别高达84.0%和85.7%，提示该基因甲基化可能是白血病患者区别于正常骨髓的标志。黄珍等［21］采用MSP 法对AL 患儿的Runx3 基因启动子甲基化异常进行了研究。结果显示，Runx3 基因启动子区在对照组细胞中无甲基化，而在39% AL 患儿检测到甲基化，差异有统计学意义。随访观察结果显示，Runx3 基因非甲基化患儿初次化疗完全缓解率高于Runx3 基因甲基化患儿。林东军等［21］采用甲基化特异性PCR（MS2PCR）检测CHRF、U937、K562细胞系及40例急性白血病患者和10例正常人骨髓或外周血runx3基因启动子区域的甲基化情况，并用RT2PCR方法检测各系runx3基因的表达情况。结果发现，健康人及细胞系中均未检测到甲基化，而检测到该基因的表达；40例急性白血病患者甲基化检测阳性率35%（14 /40），明显高于正常人0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3　去甲基化药物治疗恶性肿瘤的作用机制

DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转化中起着重要作用。DNA甲基化是可逆的，通过去甲基化可消除基因的高甲基化，使抑癌基因重新表达，从而恢复其正常功能，达到治疗肿瘤的目的。去甲基化药物在DNA 复制的过程中，结合到DNA就替代胞嘧啶与DNMT形成不可逆的复合物，使其失活，导致DNMT 在体内消耗。当DNA 合成缺乏DNMT 时， 子DNA 中的胞嘧啶就不再被甲基化。因此，先前被甲基化的基因就能够在子细胞中被重新表达，促进正常细胞的分化、衰老和凋亡［22］。

甲基化转移酶抑制剂5-杂氮2-'-脱氧胞苷（5-aza-2'-deoxycitydine，5-aza-2dC）对作为去甲基化治疗白血病的一种代表性药物，已被证明对血液系统恶性肿瘤具有有效的抗肿瘤作用［23］。肖艳华等［23］经过研究证实，在白血病细胞株HL260 中，AnnexinA1和A2基因因高甲基化导致其表达下调，甲基转移酶抑制剂5-aza-2dC能使HL260 细胞中AnnexinA1和A2基因去甲基化而转录活化，从而发挥功能。

4　地西他滨的作用机制

地西他滨最早被作为一种抗癌药物使用，但由于大剂量使用时会出现严重骨髓抑制，从而限制了其在临床的应用。随着对细胞表观遗传学研究的进展，地西他滨去甲基化的作用逐渐得到重视。目前认为，地西他滨是一种去甲基化药物，具有抑制DNA甲基转移酶的作用。

地西他滨是一种胞嘧啶类似物（结构式见图1），可作为DNA甲基转移酶抑制剂，逆转DNA的甲基化进程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡［13］。在肿瘤细胞中，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以地西他滨三磷酸的形式与DNA结合。高浓度的地西他滨三磷酸，能抑制DNA合成并诱导细胞周期停滞，发挥细胞毒作用；低浓度的地西他滨三磷酸，可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶，与DNA甲基转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶降解，但不会导致细胞周期终止［8］。

图1 地西他滨结构式

地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来自于其特异的DNA甲基化转移酶抑制作用，其他的作用机制还在研究中［8］。地西他滨可以诱导未甲基化基因的部分染色体区域重组，可促进细胞中组蛋白去乙酰基酶的释放和乙酰化组蛋白的积累。地西他滨和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合治疗，可以增强染色质重组，激活非甲基化而失活的肿瘤抑制基因［24］。同时，地西他滨是细胞周期S期的特异性药物［25］，可减少白血病细胞株生长和集落生成，并诱导白血病细胞向正常细胞分化，其在细胞内的失活方式主要是通过胞苷脱氨酶（CD）的脱氨作用［26］，但这仅是一种可能途径。

5　适用范围

5.1 骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）

地西他滨由FDA批准的适应证为骨髓增生异常综合征（MDS），在临床上主要针对IPSS评分中危-2和高危的初治、复治MDS患者，包括原发性和继发性的MDS，以及按照FAB分型的五种亚型。骨髓增生异常综合征是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的获得性克隆性疾患，其病理生理改变为克隆性造血干/祖细胞发育异常（dysplasia）和无效造血（ineffective hematopoiesis），其基本临床特征为骨髓异常增生和外周血细胞减少，以及高危转变为急性髓系白血病（AML）。MDS发病率约10/10万～12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50%～70%，男女之比为2∶1，且30%～60%转化为白血病。其死亡原因除白血病之外，多数由于感染，出血，尤其是颅内出血［27］。

根据WHO2008年修订的分型，MDS分为：难治性血细胞减少伴单系病态造血（RCUD）、难治性贫血（RA）、难治性中性粒细胞减少（RN）、难治性血小板减少（RT）、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）、难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）、难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）、难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）、MDS-未分类（MDS-U）、MDS伴单纯5q-。在临床实践中，RAEB的发病率最高，过去国内外常采取的治疗方法是支持治疗、细胞因子治疗、促造血治疗及化疗等，但患者的总缓解率并不理想，即使经治疗完全缓解的患者也往往死于全血细胞减少引起的并发症、疾病恶化等。其他亚型如MDS-U、MDS伴单纯5q-等，也存在同样的问题。而且，绝大多数的MDS患者在发病时年龄已超过60岁，体能状况不理想，不能耐受造血干细胞移植，只能采用支持治疗。目前，相关研究表明，异常DNA甲基化与染色体缺失共同导致了抑癌基因的沉默， 而且异常甲基化是抑癌基因沉默和MDS患者向白血病异常克隆转化的主要因素［28］。由此，以使用地西他滨为主的去甲基化治疗方案，逐渐在临床上普及。

地西他滨作为一种DNA甲基转移酶抑制剂，在用于MDS的治疗时，相对于支持治疗，使患者明显提高了生活质量，减少了对输血的依赖［29］。因为地西他滨可逆转DNA的甲基化进程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，所以能达到治疗MDS 的目的。地西他滨被FDA所批准是基于美国D-0007III期临床试验，地西他滨治疗组（静脉滴注地西他滨15mg/m2，3次/d，3h/次，连续3d，6周1个疗程）获得了30%的临床反应率，CR为9%，明显优于对照支持治疗组［30］；另外，欧洲癌症治疗研究组织也进行了一项地西他滨Ⅲ期的试验［31］，结果提示地西他滨治疗组总体反应率高于对照组；杨华等的临床研究得出结论，地西他滨对中高危MDS老年患者有延缓死亡时间的作用，优于最佳支持治疗［32］；李菁媛等的临床研究证明，地西他滨5d治疗方案对骨髓增生异常综合征及难治性急性髓系白血病有效率较高，严重骨髓抑制发生率低，其他不良反应轻微［33］；赖沛龙等研究结果表明，地西他滨治疗后P15和CDH1的甲基化水平均有不同程度降低但甲基化水平与治疗方案和疗效无关［34］；范蕊芳等［35］临床研究表明，地西他滨在治疗中危-2及高危MDS患者，疗效尚可。也有研究表明，小剂量地西他滨治疗老年高危骨髓增生异常综合征（MDS）尤其是向白血病转化患者非常有效［36］。总体来说，地西他滨在改善患者MDS病情，延缓病情进程，减少患者输血量，改善患者生活质量方面有显著的效果。

另外，对MDS患者来说，由于其自然病程与预后效果差异很大，临床上一般建议个体化治疗，且根据不同的亚型，给予不同的治疗方案和地西他滨使用剂量。部分患者在使用过程中会产生中性粒细胞减少和骨髓抑制等并发症，须在治疗过程中关注血小板数量。

5.2 非APL的急性髓性白血病（acute myelocytic leukemia，AML）

急性骨髓性白血病，是一种骨髓性造血芽细胞异常增殖的血液恶性肿瘤，是一种异质性白血病，其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖而影响了正常造血细胞的产生，是成年人最常见的急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加［37］。2007年美国诊断AML约13000例，将近9000例死于该病，新诊断的AML患者中约35%≥75岁，诊断的中位年龄67岁［38］。急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）同属于造血干细胞的恶性克隆性疾病，根据IPSS危度分析，中/高危组MDS患者多进展为急性髓系白血病，预后较差，生存期短［39］。

根据细胞形态学和组织化学特征，FAB将AML分为M0～M7型。根据这种分型方法，除M0、M1、M6、M7治疗效果较差，M3、M4疗效较好外，其余亚型治疗反应差别不大。且除了APL外，AML的治疗方法基本相同，即诱导缓解化疗、缓解后治疗、造血干细胞移植进行根治。标准的诱导缓解化疗主要采用的是蒽环类药物中的柔红霉素（DNR）和联合阿糖胞苷（Ara-C）组成的DA方案，也有用伊达比星（IDA）代替柔红霉素的，优势在于恶性肿瘤细胞毒性强，尤其对伴多药耐药表型白血病细胞作用强，心脏毒性低，40%～60%的老年患者可以获得CR。但是老年AML患者由于多合并慢性基础疾病， 对化疗药物的治疗反应及耐受性差。另外，骨髓移植是公认的唯一可以根治白血病的治疗方法，但其价格昂贵，且对患者的体能状况有一定要求。同时，对于难治及耐药AML的治疗，按目前AML治疗水平，仍有10%～30%的患者对一线标准诱导方案无效，40%～80%已经获得CR的患者最终还要复发。HD、ID阿糖胞苷为主的各种联合方案是难治和复发AML最常用的挽救治疗方案。但总体来说，AML患者完全缓解率较低，仅50%～70%，长期无病生存率则只有25%～30%，效果不佳。

目前，有研究表明，AML的病因可能是造血干细胞的染色体重排和多基因突变的结果［40］。自从地西他滨治疗MDS的疗效得到明确之后，已有不少研究者将目光转向AML［41］，且已有大量研究证明了地西他滨的疗效比过去的治疗方案更为显著，可提高患者完全缓解率，控制患者病情，并延长患者寿命。方宝枝等［41］的临床研究表明，地西他滨可有效治疗成人急性髓细胞白血病，但血液学不良反应较重，必须给予积极的支持治疗；李素霞等［42］的临床结论为，对于无法耐受标准治疗的老年特别是高龄急性髓性白血病患者，地西他滨治疗可能使患者疾病得到控制，可作为老年急性髓性白血病患者治疗的一种选择；吴倩等［43］研究表明，地西他滨在治疗AML患者的过程中有一定的疗效，且可适当将地西他滨的治疗对象进一步扩大至复发及难治AML及中青年AML患者；近期Cashen等［44］报道了一项Ⅱ期多中心研究，将地西他滨作为老年AML的一线治疗，共入组60岁以上初治AML患者55例，予以地西他滨静脉滴注，结果总反应率25%，其中绝大部分（13/14）获得骨髓CR，31%治疗失败，30d病死率7%，明显低于常规诱导化疗患者。从相关临床研究结果可以看出，地西他滨对AML的治疗有效的，且与伊马替尼相比，地西他滨的疗效和耐受性更好。在临床上，针对不同的AML分型及患者体能状况，与地西他滨搭配不同的联合治疗方案已得到了广泛运用［45］。

6　小结

相关研究发现，地西他滨对血液系统恶性肿瘤的治疗具有双重性作用，与其用药浓度相关，即低浓度的地西他滨被磷酸化后可与 DNA 甲基转移酶共价结合，抑制其活性，且具有不可逆性，文献报道［46］其在体内外均具有去甲基化作用，可激活沉默基因的表达，促进细胞进一步分化；而高浓度的地西他滨对细胞具有毒副作用。而预激方案化疗时均采用低剂量的Ara-C 和蒽环类抗肿瘤抗生素，化疗过程中给予G-CSF 支持，不良反应较常规化疗轻微，特别适用于MDS或AML患者，患者多能耐受［47］。

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△山西医科大学第二临床医学院2011级在读硕士研究生