CO2激光气化治疗外阴和阴道上皮内瘤变191例临床分析

宋 昱 戴 斐 隋 龙△ 汪 清 郑瑞莲

(1复旦大学附属妇产科医院宫颈科 上海 200011;2上海交通大学公共卫生学院流行病学教研室 上海 200025)

CO2激光气化治疗外阴和阴道上皮内瘤变191例临床分析

宋 昱1戴 斐2隋 龙1△汪 清1郑瑞莲1

(1复旦大学附属妇产科医院宫颈科 上海 200011;2上海交通大学公共卫生学院流行病学教研室 上海 200025)

目的 评价CO2激光气化治疗外阴和阴道上皮内瘤变的疗效。方法 收集2002年3月至2012年1月在复旦大学附属妇产科医院接受外阴和/或阴道CO2激光治疗的191例外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)和阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)患者的临床病理资料进行回顾性分析。结果 191例患者中VaINⅠ115例,VaINⅡ～Ⅲ41例,VINⅡ～Ⅲ39例,其中4例同时有阴道及外阴病变。患者的平均年龄(44.1±11.6)岁。平均随访时间(29.0±13.7)个月。191例患者中有133例(69.6%)同时或先后诊断为宫颈疾病病变,其中宫颈低级别上皮内瘤变占45.9%(61/133),宫颈高级别上皮内瘤变占41.4% (55/133),宫颈癌12.8%(17/133)。术后139例无复发或残留,总体治愈率为72.8%。其中VaINⅠ治愈率为72.2%,VaINⅡ～Ⅲ治愈率为61.0%,VINⅡ～Ⅲ治愈率为82.1%。VaINⅠ、VaINⅡ～Ⅲ和VINⅡ～Ⅲ患者HPV检测阳性率分别为88.4%、92.9%和84.0%,术后转阴率分别为69.7%、68.0%和85.7%,平均转阴时间分别为(1.05±0.66)年、(0.93±0.65)年和(0.99±0.70)年。结论 CO2激光气化治疗外阴和阴道上皮内瘤变是安全有效的。下生殖道癌前病变常为多中心,治疗后病变残留率较高,应定期随访监测残留和复发病变。

阴道上皮内瘤变; 外阴上皮内瘤变; CO2激光气化

阴道上皮内瘤变(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)及外阴上皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)并不多见,但近年来发病率呈上升趋势。其临床治疗是难点之一,何种治疗方法最合适尚无定论。目前国内仅有少量文献报道了激光气化治疗VIN或VaIN的疗效,且样本量较小;国外报道病例数较少,时间较短。为进一步探讨激光气化治疗VIN和VaIN的有效性和复发率以及激光术后对患者HPV感染的清除情况,本文对在复旦大学附属妇产科医院近10年内诊断并以CO2激光气化治疗的VIN和VaIN病例进行回顾性分析,现报告如下。

资料和方法

研究对象 2002年3月至2012年1月复旦大学附属妇产科医院宫颈门诊排除临床或病理学疑有浸润癌并接受外阴和/或阴道激光治疗的VIN和VaIN的患者共242例,失访51例,随访到患者191例。

收集资料 (1)基本情况:年龄、生育情况、主诉、合并症、术前阴道镜病理情况;(2)治疗情况:治疗起始时间、治疗次数、合并症治疗情况;(3)术后复发或残留情况:复发或残留的时间、复发疾病的性质、处理;(4)HPV感染情况:术前HPV检测情况、术后复查HPV结果。

CO2激光气化治疗方法 191例患者均采用CO2激光气化治疗。激光仪器型号M328933-JC40B(上海得邦得力激光技术有限公司)。

VIN病灶以醋酸染色,确定病灶范围后用CO2激光以连续输出模式气化病灶,功率10～15 W,外缘距离病灶0.5 cm,治疗深度4～5 mm,要求达真皮层。对于大面积的外阴病灶,可行分次治疗,第1次激光治疗后1～2个月做第2次激光。

VaIN病灶以Lugol氏碘染色标记,于染色阴性处以CO2激光气化病灶,功率4～15 W,外缘距离病灶0.5 cm,治疗深度2～3 mm。对于广泛的阴道病变,可以分次治疗,间隔时间1～2个月,例如阴道前后壁均有大面积病灶的患者,先行一侧治疗,间隔1～2个月后再做对侧,以免阴道粘连。

外阴合并阴道病变的患者可同时激光治疗,也可间隔1～2个月分次进行。

合并宫颈上皮内瘤变的患者,宫颈病变先行激光或Leep术治疗,术后1～2个月再治疗外阴或阴道病变,也可以与外阴或阴道激光同时进行。

随访 患者在激光术后3～6个月进行第1次随访,术后2年内每半年随访1次,在术后2年后每年随访1次。随访内容包括妇科检查、细胞学检查、HPV病毒检测(包括HC2法或PCR法)、阴道镜检查。随访截止日期为2013年4月30日,平均随访时间(29.0±13.7)个月。

疗效判断 治愈标准为术后6个月内第1次随访时,阴道镜检查及活检组织学诊断均未发现病灶。复发或残留组织均经阴道镜活检确认,复发定义为治疗结束后6个月内阴道镜检查无病变,6个月后阴道镜检查及活检又发现病变;残留定义为治疗后6个月内阴道镜检查即有病变。

统计学方法 资料以Excel表格录入,采用SAS9.3软件处理数据。

结 果

一般资料 191例VIN和VaIN患者的平均年龄为(44.1±11.6)y基本临床特征包括是否免疫缺陷、是否患有宫颈癌、生殖道尖锐湿疣史及主诉(表1)。

表1 191例VIN/VaIN患者的临床特征Tab 1 Basic data of 191 VIN/VaIN patients [n(%)]

病例分布 阴道病变中VaINⅠ115例, VaINⅡ～Ⅲ41例,外阴病变中VINⅡ～Ⅲ39例,其中4例患者同时有阴道及外阴病变。表2为治疗前阴道镜活检病理诊断分布。

表2 治疗前阴道镜活检病理诊断分布Tab 2 Pathologic diagnosis under colposcopy before treatment[n(%)]

宫颈合并症情况 191例患者中有133例(69.6%)合并宫颈疾病,可以和外阴、阴道疾病同时发生,也可以先后发生(表3)。

表3 VIN/VaIN患者的宫颈合并症情况Tab 3 VIN/VaIN patients complicated with cervical disease[n(%)]

疗效 总体疗效:术后139例无复发或残留,总体治愈率为72.8%。9.9%病变复发(19/191), 17.3%病变残留(33/191)。VINⅡ～Ⅲ疗效:39例VIN患者中32例无复发或残留,治愈率为82.1% (32/39);1例复发,占2.6%(1/39);6例病灶残留,占15.4%(6/39)。在复发或残留的7名患者中,复查时病变为VINⅠ的3例,VINⅡ～Ⅲ的4例。VaINⅠ疗效:115例VaINⅠ患者中83例无复发或残留,治愈率为72.2%;12例复发,占10.4% (12/115);20例病灶残留,占17.4%(20/115)。在复发或残留的32例患者中,复查时病变为VaINⅠ的29例,VaINⅡ～Ⅲ的3例。VaINⅡ～Ⅲ疗效: 41例VaINⅡ～Ⅲ患者中25例无复发或残留,治愈率为61.0%,与VaINⅠ疗效相比,两者疗效差异无统计学意义(P＞0.05);6例复发,占14.6%(6/ 41);10例病灶残留,占24.4%(10/41)。在复发和残留的16例患者中,复查时病变为VaINⅠ的5例, VaINⅡ～Ⅲ的11例(图1～3)。

图1 VIN及VaIN激光气化治疗疗效Fig 1 Effectiveness of laser vaporization in VIN/VaIN

HPV检测情况 总体HPV检测:共139例(72.8%)患者进行了HPV检测,术前阳性者88.5%(123/139)。术后88例HPV转阴,总体转阴率71.5%(88/123),平均转阴时间(1.03±0.67)年。VINⅡ～Ⅲ患者HPV检测:39例VIN患者中25名患者进行了HPV检测,术前阳性者84.0% (21/25)。术后18例HPV转阴,转阴率85.7% (18/21),平均转阴时间(0.99±0.70)年。VaINⅠ患者HPV检测:115例VaINⅠ患者中86例患者术前进行了HPV检测,阳性者88.4%(76/86)。76例HPV阳性者术后均复查HPV,53例转阴,转阴率69.7%(53/76),平均转阴时间(1.05±0.66)年。VaINⅡ～Ⅲ患者HPV检测:41例VaINⅡ～Ⅲ患者中28例患者术前进行了HPV检测,阳性者92.9%(26/28)。术后25例复查HPV,17例HPV转阴,转阴率68.0%(17/25),平均转阴时间(0.93±0.65)年。

图2 VaIN治疗前后阴道镜图像Fig 2 VaIN under colposcopy before and after treatment

图3 VIN治疗前后阴道镜图像Fig 3 VIN under colposcopy before and after treatment

讨 论

和宫颈上皮内瘤变相比,VaIN和VIN的发病率相对较低。曾有报道认为美国VaIN的发病率为0.2～0.3/10万名妇女,在所有下生殖道上皮内瘤变中占比＜1%[1]。VIN的发病率约为每年5/10万名女性,发病高峰主要在40～49岁[2]。随着HPV感染率增加,阴道镜技术和细胞学筛查的提高, VaIN和VIN的发病率都有上升趋势[1-2]。在我院宫颈科,近年来VIN和VaIN的病例数逐年大幅递增。2012年我科检出率为0.5%(123/22473),2013年检出率为1.4%(324/22 643),2015年检出率为2.9%(757/25 817)。这与我院阴道镜技术的提高、对CIN和宫颈癌术后患者的检查和随访加强相关。

下生殖道癌前病变之间关系密切,常为多中心, Ait Menguellet等[3]报道了998名CIN患者,有44例为多中心病变,占4.4%,其中91%为宫颈阴道或宫颈外阴病变,9%为三部位病变。在中国妇女中,较年轻的普通型VIN患者常合并CIN,较年长的常合并少见部位上皮内瘤变,如阴道、肛门、尿道周围[4]。本文191例患者中有133人(69.6%)合并宫颈疾病,包括CIN和宫颈癌;有4例为外阴合并阴道病变,而这4名患者中有2例合并CIN;即本文中69.6%的患者为下生殖道两部位病变,1%为三部位病变,可同时或先后发生。因CIN切除子宫的患者在随访细胞学时可能发现VaIN[5],也有在妇科肿瘤术后发现[6]。因此宫颈癌和CIN患者进行子宫切除前应进行仔细的阴道镜检查和评估,以判断是否有VaIN或VIN并存,是否能在手术时同时治疗。

阴道镜是诊断VaIN和VIN的关键技术,本文中所有外阴阴道病变的诊断特点是均经由阴道镜活检获得确诊。阴道镜检查可有效明确宫颈病变,也可用于外阴和阴道检查。激光治疗前应对下生殖道进行全面评估。

正常情况下阴道没有腺上皮,由非角化复层鳞状上皮构成,没有转化区。在下生殖道,阴道是最不易用阴道镜检查的部位。阴道检查时有些不利条件:阴道在视角上与阴道镜平行不利于观察;阴道的皱褶既增加了阴道的表面积,也使得阴道检查复杂化;阴道过长或过短、暴露困难等。这些不利因素都给检查和活检带来困难,且操作时间长于宫颈检查。在检查时可以使用器具帮助抚平皱褶,旋转窥阴器以观察到整个阴道的情况,检查宫颈后慢慢退出窥阴器并仔细观察阴道以免漏诊。阴道癌前病变缺乏其他有效的检查诊断手段,如细胞学检查仅能作为筛查,不能明确诊断,因此目前阴道镜下病灶活检是明确诊断VaIN的关键技术。

外阴的阴道镜检查不同于宫颈或阴道,因为外阴包括皮肤和黏膜,有毛发有汗腺,病灶深度可能随之改变。外阴检查在处理上与宫颈和阴道不同,在有毛发的部位活检要达到足够的深度以免漏诊,多发病灶可多点、多深度活检,必要时可做楔形活检。

VaIN治疗方法包括5-Fu或咪喹莫特药物治疗、激光、阴道切除术等。对VaIN治疗的研究样本量大部分较小,不足以得出确切结论,对VaIN的处理尚无国际性的指南。在药物治疗方面,5-Fu治疗复发率高[7],可能引起阴道烧灼感和难治性溃疡,尤其绝经后妇女阴道萎缩,对药物耐受力差。咪喹莫特治疗VaIN的完全有效率为50%～86%,部分有效率为14%～25%,无效率为0%～25%[8],但研究样本量均较小,虽然有治疗前景,但并不是一个成熟的手段,仍需研究证实。阴道部分切除术适用于病变位于阴道上1/3的患者,可以提供组织学样本除外阴道浸润癌,文献报道阴道上段切除术后治愈率可达88%[9],但阴道切除术创伤大、风险高,对性生活可能有较大影响,也不能解决复发问题。在国内外报道中,激光消融治疗VaIN的成功率为69%～79%[10-11],术后复发率为25%～38%[7,10-11],但样本量均在20～40例。本文VaIN患者的样本量较大,总体激光治愈率为69.2%,和国外文献中治愈率相接近,因此我们认为CO2激光是治疗VaIN安全有效的手段。

VaIN治疗后易有复发或残留,因此CO2激光可反复治疗是其最大的优势,也特别适用于多病灶患者。阴道前邻膀胱后邻直肠,给局部毁损术带来困难,电灼或冷冻治疗无法准确控制治疗深度,CO2激光能有效控制治疗范围和深度,对相邻正常组织损伤小,术后组织愈合快,对性功能影响小[11]。不足之处在于激光束为直线,对不平坦的阴道皱褶需要将皱褶抚平才能进行治疗,此外子宫切除术后阴道顶角深部的病灶属于难治性,治疗失败率高,要在排除浸润癌的情况下选择。

VIN的治疗方法主要包括:冷刀手术、激光切除或气化、咪喹莫特、光动力治疗等。VIN发病高峰主要在40～49岁[2],普通型VIN治疗后复发风险高,由于其复发特性,可能需要再次治疗,这可能导致年轻女性需要选择损伤较小的治疗方法[12]。外阴切除术、外阴局部切除术(切缘阴性)和外阴局部切除术(切缘阳性)的复发率分别为0～19%、15%～17%和46%～50%[13],但冷刀手术损伤大,破坏外阴解剖结构,并发症发生率高,局部切除术后复发率并未较其他治疗方式显著下降[2]。咪喹莫特和光动力为近年来发展的治疗手段,光动力有效率为40%～60%[14],咪喹莫特的治愈率为47%,无效率为23%[8],报道中的样本量都较小,尚不成熟。若可除外癌变,VIN可接受激光消融术。

由于外阴组织热效应低,激光对于普通型VIN特别适用。激光气化治疗VIN的优势包括:对外阴组织结构破坏小、对性功能影响小、术后恢复快、可多次治疗等。不足之处主要是无法取得病理标本,若外阴受累面积大,需分次治疗。有Meta分析总结了1921名手术治疗的患者,激光消融术后的复发率为23%,与总体复发率(20%)无显著差异[15]。总结文献报道VIN治疗方法中,激光气化复发率23%～40%[15-16],本文中激光治疗VIN的治愈率为82.1%,略高于文献。因此激光气化的治愈率高于光动力和咪喹莫特,而相比外阴局部切除术来说损伤小,治愈率相近,又能多次治疗,体现出了激光治疗的优势。

HPV感染与VaIN和VIN关系密切。HPV不仅在CIN和宫颈癌中起主要作用,也是其他所有肛门生殖道鳞癌及其癌前病变的主要病因(外阴、阴道、肛门鳞癌)。只有高危型HPV才能诱发普通型VIN或外阴鳞癌[17]。Smith等[18]总结发现在VaINⅠ、VaINⅡ～Ⅲ和VINⅡ～Ⅲ中的高危型HPV的感染率分别为98.5%、92.6%和80.4%,其中HPV16型在VINⅡ～Ⅲ和VaINⅡ～Ⅲ中最为常见。本文中,VaINⅠ、VaINⅡ～Ⅲ和VINⅡ～Ⅲ患者中HPV阳性率分别是88.4%、92.9%和84.0%,与文献报道相接近。因此VaIN、VIN与HPV感染密切相关,治疗病例的随访中应考虑HPV感染状况。

VaIN和VIN治疗后HPV清除率方面的报道很罕见。本文中VaIN和VIN术后转阴率分别为76.5%和85.7%,平均转阴时间分别为(1.00±0.67)年和(0.99±0.70)年。因此在对VaIN和VIN患者进行随访复查时,应在术后6～12个月后再进行HPV检测。

下生殖道癌前病变常为多中心,治疗后病变残留率较高,应定期随访监测残留和复发病变。VIN和VaIN激光术后4～6个月内完成细胞学和阴道镜检查,12个月内再次复查阴道镜。本文中外阴阴道病变术后HPV转阴时间均在1年左右,因此12个月可复查HPV。此后每年进行1次复查。HPV检测可能比细胞学更能有效发现VaIN的存在,在预测VaIN持续存在方面优于细胞学,其敏感度为90%,特异度为78%,阳性预测值为56%,阴性预测值为92%[19]。本研究中,对患者的随访包括了细胞学、HPV和阴道镜,较为全面。

阴道镜是诊断VaIN和VIN的关键技术。CO2激光气化能安全有效治疗VaIN和VIN,治愈率分别为82.1%和69.2%,术后HPV转阴时间均为1年左右。

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Clinical analysis on 191 cases of vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia treated with CO2laser vaporization

SONG Yu1,DAI Fei2,SUI Long1△,WANG Qing1,ZHENG Rui-lian1
(1Department of Cervical Disease,Obstetrics and Gynecology Hospital,Fudan University,Shanghai 200011,China;2Department of Epidemiology,School of Public Health,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025,China)

Objective To evaluate the effectiveness of CO2laser vaporization of vaginal intraepithelial neoplasia(VaIN)and vulvar intraepithelial neoplasia(VIN). Methods Medical records of 191 patients with VaIN and/or VIN treated by CO2laser vaporization from Mar.,2002 to Jan.,2012 in Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University were reviewed. Results Of the 191 patients,115 patients had VaINⅠ,41 patients had VaINⅡ-Ⅲ,39 had VINⅡ-Ⅲ.Among them,4 patients had VaIN and VIN simultaneously.The average age was(44.1±11.6)years.The mean duration of follow-up was(29.0±13.7)months.One hundred and thirty-three patients(69.6%)had prior or concurrent cervical neoplasia or cancer.Among those patients,45.9%(61/133)had low-gradecervical intraepithelial neoplasia,41.4%(55/133)had high-grade cervical intraepithelial neoplasia,12.8%(17/133)had cervical cancer.VaIN or VIN was completely eliminated in 139 (72.8%)patients after laser vaporization.The cure rate for VaINⅠ,VaINⅡ-Ⅲand VINⅡ-Ⅲwas 72.2%,61.0%and 82.1%respectively.The positive rate of HPV test in patients with VaINⅠ,VaINⅡ-Ⅲand VINⅡ-Ⅲwas 88.4%,92.9%and 84.0%respectively;69.7%,68.0% and 85.7%tested negative respectively after laser vaporization in those HPV positive VaINⅠ, VaINⅡ-Ⅲand VINⅡ-Ⅲpatients.The average time to eliminate HPV in those patients was (1.05±0.66),(0.93±0.65)and(0.99±0.70)years. Conclusions CO2laser vaporization was an effective method for the treatment of VaIN and VIN.However,lower gentital tract disease is often multicentric with high residual rate after treatment.All patients should be closely evaluated for persistence,recurrence or progression to cancer.

vaginal intraepithelial neoplasia; vulvar intraepithelial neoplasia; CO2laser vaporization

R711.73

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.04.014

△Corresponding author E-mail:suilong@sh163.net

2014-12-20;编辑:沈玲)