IL-6及TNF-α表达与粥样斑块稳定性及冠心病的相关性分析

朱丽 黄鹤

IL-6及TNF-α表达与粥样斑块稳定性及冠心病的相关性分析

朱丽 黄鹤

作者单位：430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科

目的 分析白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达与粥样斑块稳定性及冠心病的相关性。方法 选择我科诊断为冠心病的患者72例，另外选择健康体检者30名，将其分为稳定型斑块组、不稳定型斑块组及正常对照组，检测三组患者IL-6及TNF-α的表达情况，观察冠状动脉狭窄程度的Gensini积分与IL-6及TNF-α的相关性。结果 稳定型斑块组血清IL-6为（28.43±13.16）pg/ml，不稳定型斑块组为（38.32±18.74）pg/ml，远高于对照组的（3.75±2.42）pg/ml。稳定型斑块组血清 TNF-α 为（19.09±7.70）pg/ml，不稳定型斑块组为（35.26±14.72）pg/ml，远高于对照组的（3.53±1.99）pg/ml，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。血清IL-6与Gensini积分呈正相关（r=0.692，P=0.000），血清TNF-α与 Gensini积分呈正相关（r=0.599，P=0.000）。结论 IL-6及TNF-α与粥样斑块稳定性及冠心病之间具有相关性，且IL-6及TNF-α水平越高，冠状动脉损害越严重。

白细胞介素-6； 肿瘤坏死因子-α； 粥样斑块； 冠状动脉疾病

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病（coronary heart disease，CHD），是一种严重威胁人类健康和生命的心血管疾病，也是动脉粥样硬化引起器官病变的最常见类型。其发病率有逐年增加的趋势。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种炎性病变，且炎症贯穿于该病变发生、发展和恶化的整个过程。白细胞介素、肿瘤坏死因子等在血管壁局部产生后可通过复杂的炎性因子网络促进动脉粥样硬化的发生[1,2]。本研究选择我科临床诊断为冠心病的患者72例，另外选择健康体检者30名，将其分为稳定型斑块组、不稳定型斑块组及正常对照组。检测三组患者白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达情况，观察冠状动脉狭窄程度的Gensini积分与IL-6及TNF-α的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择2012年1月至2014年2月来我科就诊且临床诊断为冠心病的患者72例，另外选取正常对照患者30名。正常对照组所有受试者均经临床表现、心电图及心脏彩超、生化检查、负荷试验检查证实无异常。稳定型斑块组38例，不稳定型斑块组34例。研究对象均用选择性冠状动脉造影、心电图及心脏彩超来确诊及分组。具有感染、肿瘤、全身免疫性疾病、严重肝肾损害等疾病的患者均排除。常规治疗维持原量不变。所有参与本研究的研究对象均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 对冠状动脉狭窄程度的评价标准 冠状动脉狭窄程度评分采用Gensini评分系统[3]，对每支血管病变程度进行定量评定。该评分系统将冠状动脉狭窄程度及相应的评分分为六类：100%计32分，91%～99%计 16分，76%～90%计 8分，51%～75%计4分，26%～50%计2分，1%～25%计1分。在此评价中需将冠状动脉分为15段：累及5段回旋支（若累及近段则系数为2.5、中段系数为1.5、远段系数为1.0和第一钝缘支系数为0.5、第二钝缘支系数为0.5），累及5段前降支部分（若累及近段系数则为2.5、中段系数为1.5、远段系数为1.0和第一对角支系数为1.0，第二对角支系数为0.5），累及4段右冠状动脉（若为近段系数为2.5、中段系数为1.5、远段系数为1.0，而右后降支系数为1.0），累及1段左主干系数为5。每个患者的狭窄程度积分与相应系数的乘积之和就是该患者冠状动脉狭窄程度的积分。

1.3 观察指标及测量方法 ①正常对照组于清晨采集血标本，稳定型及不稳定型斑块组均在入院第2天清晨采集肘静脉血。所有收集的血标本均置于无菌试管中，不抗凝，离心（3000 r/min，10 min）分离出血清，将分离出的血清样品贮于-70℃低温冰箱内保存，所有样本收集完成后统一检验。②采用双抗体夹心ELISA法测定血清IL-6，IL-6试剂盒由晶美生物公司提供，操作步骤按使用说明书进行。③采用双抗体夹心ELISA法测定血清TNF-α，TNF-α试剂盒由晶美生物公司提供，操作步骤按使用说明书进行。

1.4 统计学方法 本研究采用EXCEL进行数据的双录入，核查并纠错。数据分析采用SPSS 21.0进行。计量资料采用±s表示，满足方差齐性的计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，用SNK法进行两两比较；定量资料的相关性分析采用Pearson相关分析。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 对三组患者的一般资料进行比较发现，三组患者在年龄、性别、基础疾病的患病人数、服药人数方面比较未见统计学差异，基线资料均衡可比，见表1。

表1 三组患者一般资料比较［（±s），例数及百分率（%）］

表1 三组患者一般资料比较［（±s），例数及百分率（%）］

用药人数正常对照组 30 62.5±8.3 17/13 13（43.3） 18（60.0）稳定型斑块组 38 63.2±7.4 20/18 19（50.0） 25（65.8）不稳定型斑块组 34 62.9±7.4 18/16 16（47.1） 23（67.6）P值 0.564 0.745 0.861 0.803组别 例数 年龄（岁） 男/女 患基础疾病人数

2.2 三组患者血清IL-6和TNF-α水平比较 三组患者血清IL-6水平差异具有统计学意义（F=17.921，P=0.000）。稳定型斑块组及不稳定型斑块组患者的血清IL-6水平均高于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。三组患者血清TNF-α水平差异具有统计学意义（F=26.968，P=0.000），且三组之间两两比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 血清IL-6水平与Gensini积分的相关性 血清IL-6水平与Gensini积分具有相关性（r=0.692，P=0.000），且其决定系数 R2=0.479，见图 1。

2.4 血清TNF-α水平与Gensini积分的相关性血清 TNF-α水平与 Gensini积分具有相关性（r=0.599，P=0.000），且其决定系数 R2=0.358，见图2。

表2 三组患者血清IL-6和TNF-α比较（±s）

表2 三组患者血清IL-6和TNF-α比较（±s）

注：IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。与正常对照组比较，aP＜0.05；与稳定型斑块组比较，bP＜0.05

组别 例数 IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml）正常对照组 30 3.75±2.42 3.53±1.99稳定型斑块组 38 28.43±13.16a 19.09±7.70a不稳定型斑块组 34 38.32±18.74a 35.26±14.72abF值 17.921 26.968 P值 0.000 0.000

图1 冠状动脉狭窄严重程度的Gensini积分与血清IL-6水平的相关性

图2 冠状动脉狭窄严重程度的Gensini积分与血清TNF-α水平的相关性

3 讨论

动脉粥样硬化是动脉硬化性血管病中最重要、最常见的一种。其特点是动脉管壁增厚变硬、失去弹性，管腔缩小，由于在动脉内膜上积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化[4,5]。累及心血管就称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，特点是病变动脉有胆固醇、纤维化和炎症细胞浸润[6,7]。目前对冠心病的发病原因、传统危险因素仅能解释一部分患者，另外的患者发病可能需应用遗传危险因素加以解释。发掘冠心病发病新的遗传危险因素，从微观水平探讨冠心病发病的遗传易感机理是当前冠心病病因学研究的主要方向之一[8]。现阶段对冠心病的发病机制尚不完全清楚，但学术界普遍认为该病是一种慢性炎症性疾病，且在一定程度上决定着病变的稳定性和自然进程[9-11]。

IL-6在活化的淋巴细胞中广泛表达，在冠状动脉粥样斑块中，IL-6通过诱导肝脏合成C反应蛋白来上调黏附分子，促使单核细胞趋化蛋白1分泌，使更多的单核细胞进入血管内皮下成为巨噬细胞，吞噬低密度脂蛋白，并分泌一系列蛋白溶解酶，特别是基质金属蛋白酶[12]；消弱纤维帽，从而使斑块容易发生破裂。相关研究报道，不稳定型心绞痛患者血中IL-6水平异常增高。TNF-α是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子，近年来认为TNF-α与动脉粥样硬化的形成密切相关。TNF-α对内皮细胞的作用可能是通过以下两种方式实现的：一种是直接损伤血管内皮细胞，使其通透性增高，血中胆固醇易于穿透内膜而在管壁内沉积形成动脉粥样硬化斑块；另一种可能是促进原癌基因转录，产生血小板源性生长因子，破坏血凝-抗血凝平衡，促进血栓形成[13]。

本研究发现，稳定型斑块组血清IL-6水平为（28.43±13.16）pg/ml，不稳定型斑块组为（38.32±18.74）pg/ml，远高于对照组的（3.75±2.42）pg/ml。稳定型斑块组血清TNF-α 水平为（19.09±7.70）pg/ml，不稳定型斑块组为（35.26±14.72）pg/ml，远高于对照组的（3.53±1.99）pg/ml，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。血清IL-6水平与Gensini积分呈正相关（r=0.692，P=0.000）。血清 TNF-α 水平与 Gensini积分呈正相关（r=0.599，P=0.000）。血清IL-6水平与冠状动脉狭窄严重程度的Gensini积分呈正相关（r=0.692，P=0.000）。血清 TNF-α 水平与冠状动脉狭窄严重程度的Gensini积分呈正相关（r=0.599，P=0.000）。考虑可能是当冠脉血管的内皮细胞在受到内外因素的刺激时，局部会发生免疫炎性反应，此过程不仅会表达多种黏附分子，这些黏附分子能够介导单核细胞核T细胞的滚动、黏附、迁移和聚集；另一方面又可以分泌多种致炎因子如TNF-α、IL-6等，这些细胞因子在内皮下可以使单核细胞转变为巨噬细胞，巨噬细胞进一步摄入氧化型低密度脂蛋白后又可分泌TNF-α和IL-6，进而招募、趋化炎性细胞，增强局部炎症反应，使粥样斑块的不稳定性增加，从而增加冠心病的发病风险。综上所述，IL-6及TNF-α与粥样斑块稳定性及冠心病的发病之间具有相关性，且血清IL-6、TNF-α水平越高，反映冠状动脉狭窄严重程度的Gensini积分就越高，应该引起临床医师的关注。

［1］Dalusung-Angosta A.CHD knowledge and risk factors among Filipino-Americans connected to primary care services.J Am Assoc Nurse Pract，2013，25：503-512.

［2］Honeyford K，Baker R，Bankart MJ，et al.Modelling factors in primary care quality improvement：a cross-sectional study of premature CHD mortality.BMJ Open，2013，3：e3391.

［3］王军贤，邱春光，韩战营，等.白细胞介素8和中性粒细胞激活肽2与冠心病相关性研究.临床荟萃，2009，24：67-68.

［4］胡大一，向小平.动脉粥样硬化早期检测的临床应用——大动脉僵硬度（弹性）和功能检查.中国心血管病研究，2007，5：81-82.

［5］冉惠娟.颈总动脉内膜中层厚度与冠状动脉粥样硬化相关性的研究.中国煤炭工业医学杂志，2010，14：1293-1294.

［6］顾钰霞，刘乃丰.内皮祖细胞在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的作用研究进展.东南大学学报（医学版），2014，33：354-358.

［7］李敏，米树华，周芸，等.青年和老年女性冠心病患者危险因素及冠状动脉造影特点分析.中国医药，2014，9：929-933.

［8］洪永敦，黄衍寿，吴辉，等.冠心病中医证候与炎症因子关系的临床研究.广州中医药大学学报，2005，22：81-86.

［9］Cully M.Coronary artery disease：Frequent somatic symptoms in CHD.Nat Rev Cardiol，2013，10：431.

［10］Li YH，Lin GM，Lin CL，et al.Relation of serum uric acid and body mass index to mortality in high-risk patients with established coronary artery disease：a report from the ET-CHD registry，1997-2006.J Cardiol，2013，62：354-360.

［11］Sun K，Fu C，Nie S，et al.The index and improvement effect of using Danhong injection to patients with atherosclerosis symptoms of coronary heart disease（CHD）.Pak J Pharm Sci，2014，27：1699-1704.

［12］刘娟，陈丽琴，苏秀兰，等.人冠状动脉粥样硬化斑块内白细胞介素6和18及肿瘤坏死因子α表达与斑块稳定性有关.中国动脉硬化杂志，2008，16：537-540.

［13］黄炜，陈清枝，燕宪亮，等.C-反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α在冠心病中的变化.临床心血管病杂志，2004，20：398-400.

The analysis of the correlation of IL-6 and TNF-α expression and plaque stability of coronary heart disease

ZHU Li，HUANG He.Cardiovascular Department of Internal Medicine Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

HUANG He，E-mail：huanghe19771@163.com

Objective To analyze the correlation of IL-6 and TNF-α expression and plaque stability of coronary heart disease.Methods 72 clinical cases who were diagnosed with coronary heart disease and 30 cases of healthy persons were collected from our department，then divided into the stable plaque group （30 cases），unstable plaque group（38 cases） and normal control group（34 cases）.The expression of IL-6 and TNF-α among the three groups of patients were detected and the correlation between the narrow Gensini integral scores of coronary artery and IL-6 and TNF-α were analyzed.Results The serum IL-6 of the stable plaque group was（28.43±13.16）pg/ml，and unstable plaque group was （38.32±18.74）pg/ml，the serum IL-6 of the two plaque groups was much higher than the control group which was（3.75±2.42）pg/ml，the serum TNF-α of stable plaque group was（19.09±7.70）pg/ml，and unstable plaque group was（35.26±14.72）pg/ml，the serum TNF-α of the two plaque groups was much higher than the control group which was （3.53±1.99）pg/ml，the differences were statistically significant（P＜0.05），it was positive correlation between serum IL-6 and the Gensini integral scores（r=0.692，P=0.000），it also was positive correlation between serum TNF-α and the Gensini integral scores（r=0.599，P=0.000）.Conclusion The correlation between the IL-6，TNF-α and plaque stability and coronary heart disease is exist，and the higher the serum IL-6 and TNF-α is，the more serious the coronary vascular damage is.

IL-6； TNF-α； Atheromatous plaque； Coronary heart disease

黄鹤，E-mail：huanghe19771@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．09．008

R541.4

A

1672-5301（2015）09-0799-04

2015-04-08）