奥曲肽影响食管胃底静脉曲张破裂出血患者血清VEGF、NO、ET水平的表达及疗效观察

占宏静等

[摘要] 目的 探讨奥曲肽对食管胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、内皮素（ET）等水平的影响及临床疗效。 方法 回顾性分析50例EGVB患者随机分为奥曲肽组25例和垂体后叶素组25例，另选择年龄匹配的20例健康对照组。奥曲肽组给予首剂奥曲肽100μg+0.9%氯化钠溶液20mL静注，继之以奥曲肽25μg/h微泵持续静滴，24h后改用垂体后叶素0.1u/min微泵静滴至48h；垂体后叶素组单用垂体后叶素以0.2u/min微泵持续静滴72h。观察两组患者止血情况、输血量等指标，同时测定治疗前三组及经72h治疗后两组EGVB患者血清中VEGF、NO、ET水平的含量。 结果 与对照组比较，EGVB患者血清中VEGF、NO和ET水平均明显高于正常对照组（P<0.05）；经72h治疗后，两组患者血清VEGF、NO、ET的水平较治疗前明显下降（P<0.01），奥曲肽组下降更显著（P<0.05）；且奥曲肽组止血情况、平均输血量、临床疗效均明显优于垂体后叶素组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 奥曲肽序贯疗法对EGVB患者的止血效果显著，明显降低门静脉压力，疗效确切、安全、不良反应少，其协同止血作用可能是通过降低EGVB患者血清中炎症介质水平的异常表达起到关键性作用。

[关键词] 奥曲肽；食管胃底静脉曲张出血；内皮生长因子；一氧化氮；内皮素

[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）13-91-04

[Abstract] Objective To explore Influence of Octreotide on serum Vascular endothelial growth factor （VEGF）， Nitric oxide （NO） and Endothelin （ET） level of patients with Esophageal and gastric varicose bleeding （EGVB） and observation of curative effects. Methods Retrospective analysis. 50 EGVB patients were randomly allocated to the octreotide group and the pituitrin group， with 25 in each. 20 healthy people of the same age were set as the control group. Patients in the octreotide group were given first-dose of 100μg+0.9% of octreotide and 20mL of sodium chloride solution by intravenous injection， then continuous intravenous injection of octreotide 25μg/h by micro-pump for 24 hours followed by intravenous injection of pituitrin 0.1u/min by micro-pump until 48 hours. Patients in the pituitrin group were only received continuous intravenous injection of pituitrin 0.2u/min by micro-pump for 72 hours. Hemostatic condition， transfusion volume and other indexes of two groups were compared. At the same time， contents of serum VEGF， NO and ET level before treatment and after 72-hour treatment of EGVB patients in three groups were detected. Results Serum VEGF， NO and ET level of EGVB patients was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. Serum VEGF， NO and ET levels of patients in two groups were all significantly decreased after the treatment （P<0.01） and those in the octreotide group were decreased more significantly （P<0.05）. In addition， hemostatic condition， average transfusion volume and clinical curative effects of the octreotide group were all significantly superior to those of the pituitrin group. Differences of two compared groups have statistically significance （P<0.05）. Conclusion Octreotide sequential therapy has an obvious hemostatic effect and it can reduce portal pressure which has an acute and safe curative effect and few adverse reactions. Its collaborative hemostatic effect may be due to that reduction of abnormal expressions of serum inflammatory mediators of EGVB patients plays a leading role.

[Key words] Octreotid； Esophageal and gastric varicose bleeding； Vascular endothelial growth factor； Nitric oxide； Endothelin

食管胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）是肝硬化引起门静脉高压性的主要并发症之一，多以突然大呕血、黑便就医，病情危重，来势凶险，死亡率高。近年来，发现炎性介质在EGVB的发病过程中起极其重要的作用，目前药物治疗仍是控制出血的第一线疗法。奥曲肽是人工合成的一种生长抑素类似物，是治疗门脉高压并发食管胃底静脉曲张破裂出血新的治疗手段[1-3]。本研究旨在进一步观察奥曲肽对EGVB患者血清中炎性介质水平的影响及临床疗效、安全性进行分析， 以期为临床合理应用奥曲肽治疗EGVB提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取50例为我院2012年10月～2014年6月收治的经临床诊断为食管胃底静脉曲张破裂出血住院患者，男38例，女12例，年龄35～70岁，平均43.2岁。患者均经B超、CT、生化等辅助检查确诊为肝硬化；经胃镜或上消化道钡餐诊断为食管胃底静脉曲张破裂出血，并排除其他原因引起的出血。其中肝炎后肝硬化33例，酒精性肝硬化17例；出血量>2500mL者18例，1000～2500mL者23例，<1000mL者9例。以随机数字表法随机分为奥曲肽组25例和垂体后叶素组25例，两组患者在年龄、性别、出血量及出血部位上无统计学意义（P>0.05），具有可比性。另从本院体检中心选取20例体检健康作为对照组，男12例，女8例，年龄33～68岁，平均41.3岁。

1.2 治疗方法

两组患者除保肝、扩容、抗休克、预防感染及其他辅助治疗外，奥曲肽组给予奥曲肽首剂100μg +0.9%氯化钠溶液20mL静注，继之以奥曲肽25μg/h微泵持续静滴，24h后改用垂体后叶素0.1u/min微泵静滴至48h。垂体后叶素组单用垂体后叶素以0.2u/min微泵持续静点72h。所有患者在治疗期间均监测血压、脉搏、尿量及血常规等；详细记录输血、血浆代用品和基础用药情况；观察用药后呕血（次数、量）、黑便（次数、量）、出血情况、药物毒副作用等。

1.3 生化检测

所有入选者用药前、后空腹12h取清晨空腹静脉血6mL，分别置于3试管内，每管2mL，分离血清置于-20℃保存待测。分别测定VEGF、NO、ET含量，ET采用放射免疫法（试剂盒由北京北方生物技术研所提供）、VEGF采用酶联免疫法（试剂盒由烟台赛尔斯生物技术公司提供）、NO采用硝酸还原酶法（试剂盒由南京建成生物工程研究所提供）。

1.4 临床疗效评价

显效：凡用药72h内无继续出血，呕血停止，心率、血压恢复正常且稳定，胃液变清亮；有效：部分止血，黑便次数减少，胃管抽出的胃液由鲜红变淡红；无效：仍有呕血或频数的黑便，胃管抽出为鲜红血液，采用内镜下硬化剂或三腔管压迫止血；总有效率为显效+有效。

1.5 统计学方法

使用SPSS 13.0对各项资料进行统计分析，计量资料采用（）表示，计数资料用率表示，分别采用t检验和x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组间血清中VEGF、NO、ET水平变化

与对照组相比， EGVB患者血清中VEGF、NO和ET水平均明显高于正常对照组（P<0.05），经72 h治疗后，两组患者血清中VEGF、NO、ET的水平均明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01），且奥曲肽组下降较垂体后叶素组更显著（P<0.05）；治疗前组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

2.2 两组患者临床疗效比较

经72h治疗后，奥曲肽组近期止血显效16例，有效7例，再出血2例（占8%），总有效率为92.0%；垂体后叶素组近期止血显效6例，有效11例，再出血8例（占32%），总有效率68.0%，奥曲肽组总有效率显著高于垂体后叶素组，止血效果也优于垂体后叶素组，差异具有统计学意义（P<0.05）。详见表2。

2.3 两组患者平均输血量比较

在治疗期间，奥曲肽组平均输血量为（400±65）mL，垂体后叶素组平均输血量为（580±75） mL。两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 不良反应

奥曲肽组有3例出现恶心、呕吐、面部潮红，停药后症状消失；垂体后叶素组有4例出现胸闷、心悸、头晕、乏力感，3例出现腹痛、便意、恶心，经对症治疗后，上述症状缓解消失。可见，奥曲肽组的副作用较垂体后叶素组明显减少，且症状轻微。

3 讨论

肝硬化门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）的主要原因，门静脉高压症患者的病理、生理表现非常复杂，大多数除有肝内或肝外门静脉阻力增加外，还有全身和内脏的高血流动力状态[4-6]。它的形成、发展与血液炎症因子VEGF、NO、ET的参与有关，正是这些血液炎症因子过度表达而形成一种恶性循环，使得门静脉高压患者高血流动力状态不断恶化，导致食管胃底静脉曲张破裂出血[7]。为了及时止血，必须降低门静脉压力，使内脏血管收缩，减少流入门静脉的血流量，目前临床上采用药物止血来降低门静脉压力是治疗EGVB的关键。

近年来，大量研究表明应用人工合成的生长抑素类似物——奥曲肽治疗EGVB起效快，作用时间短，可快速稳定患者的心率、血压，已得到大众广泛共识。奥曲肽是一种人工合成的八肽环状化合物，是天然生长抑素的同系物[8-9]。从本研究表1结果显示，奥曲肽贯序疗法通过抑制EGVB患者体内血清炎症介质如血清中血管内皮生长因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、内皮素（ET）水平而选择性收缩内脏血管，降低门静脉压及减少胃酸反流，防止血凝块脱落而发挥止血作用；此外，还抑制胃酸分泌，对止血起协调作用。奥曲肽止血迅速，疗效确切，且无明显副作用，已得到临床实践确认。

VEGF是一种糖蛋白，具有促进血管内皮细胞生长并诱导血管生成的作用。随着肝硬化程度的加重，VEGF的表达有增高趋势，而VEGF具有较强的促血管内皮增生及增加血管通透性的作用，使脾脏内血管增生、储血量加大，导致脾脏内压力升高，从而加重门静脉高压。奥曲肽可选择性地减少门静脉及其侧枝循环的血流量和压力，降低VEGF过度表达，从而减轻食管胃底静脉曲张的压力，改善EGVB患者曲张的食道静脉高血流动力状态[10-12]。

NO是一种活跃的具有多种生理、病理效应的物质，由iNOS（一氧化氮合酶）催化生成，正常情况下一般情况不表达。当肝硬化时，NO过量产生引起动脉血管扩张是造成高动脉循环发生的主要原因。NO过度产生不但降低了血管的收缩性，同时也产生损害肠道上皮的完整性，诱导胃黏膜损害。国内有学者研究发现，门脉高压性胃病大鼠胃黏膜和血浆NO2-/NO3-含量比正常对照组明显增高，输注奥曲肽 30分钟后大鼠胃黏膜和血浆NO2-/NO3-明显下降，表明奥曲肽可拮抗NO而减少胃黏膜血流量[13]。本研究结果显示，EGVB患者应用奥曲肽治疗后，血清中NO的含量明显下降，同时纠正血流动力学紊乱状态，减少高动力循环的发生。

ET是血管内皮细胞分泌的具有强烈缩血管作用的活性肽，在肝硬变和门静脉高压时，ET含量明显增高使门静脉系统血管收缩，增加回流阻力，升高门脉压力[14]。从本研究结果表明，奥曲肽组能显著地降低EGVB患者血清中ET含量，改善门脉高动力循环和减少血液回流阻力，对EGVB患者的肝脏有明显的保护作用。

垂体后叶素通过对内脏血管的收缩作用，减少门静脉血流量，降低门静脉及其侧支循环的压力，从而控制食管胃底静脉曲张出血[15-17]。该方法确实有效，但其选择性差，对全身的小动脉具有收缩作用；对全身血液动力学也有影响，在使用中患者常出现胸闷、心悸、头晕、乏力感、腹痛等不良反应。而奥曲肽没有明显的不良反应，且奥曲肽组序贯疗法在止血情况、临床疗效、安全性、平均输血量等方面均显著优于垂体后叶素组单用疗法。

总之，奥曲肽显著降低EGVB患者血清中VEGF、NO、ET水平的表达，从而减轻门静脉压力，使内脏血管收缩，减少流入门静脉的血流量。奥曲肽作为一种新型的止血药物，具有止血成功率高，平均输血量少，副作用轻，且应用过程中患者耐受性好，尤其对于老年人、血栓病史者、心脑血管疾病的患者增加了用药安全性，是目前治疗食管胃底静脉曲张破裂出血理想药物，值得临床大力推广。

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（收稿日期：2015-03-27）