从链霉菌到伊维菌素

张田勘

大村智和坎贝尔的研究，使得人们发现了对寄生虫病有很好疗效的新型药物阿维菌素和阿维菌素衍生的伊维菌素。

北京时间10月5日下午5点30分，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评委会将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国药学家屠呦呦、爱尔兰科学家威廉·坎贝尔（William C. Campbell）和日本科学家大村智（Satoshi ōmura）。

三位科学家的成就

屠呦呦获奖的理由是“有关疟疾新疗法的发现”。屠呦呦研发和提取了青蒿素，使之成为抗御疟疾的特效药，拯救了全球数以百万人的生命，尤其是对缺医少药的非洲人抗御疟疾做出了重要贡献。

坎贝尔和大村智获奖的理由是“有关蛔虫寄生虫感染新疗法的发现”。坎贝尔和大村智的获奖是因为发现了一种新药——阿维菌素，其衍生物伊维菌素能够从根本上降低盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的发生，同时对其他寄生虫病患病数量的控制也有着很好的作用，因此可以挽救全球数以千百万人的生命。

今年的诺贝尔奖金为800万瑞典克朗（约合92万美元），屠呦呦将获得奖金的一半，另外两名科学家爱尔兰的威廉·坎贝尔和日本的大村智共享奖金的另一半。

坎贝尔1930出生于爱尔兰，1952在爱尔兰都柏林大学获得学士学位，1957年获得美国威斯康星大学博士学位，1957年～1990年在美国默克公司研究所进行治疗剂研究，1984年～1990年为高级研究员和实验室主管，主要从事分析研究。坎贝尔现在是美国杜尔大学的名誉研究员。

大村智1935年出生于日本山梨县，1968年获得日本东京大学药学博士学位，并在1970年获得日本东京理工大学化学博士学位。2007年至今，大村智为日本北里大学名誉教授。

由寄生虫引发的疾病折磨了人类数千年之久，已成为一个重要的全球性问题。特别是这类疾病感染了世界上最贫困的人群，为人类带来了沉重的负担。今年三位诺奖获奖者的研究成果，对治疗世界上最可怕的寄生虫病而言，是一种彻底的革新。诺贝尔奖评委会称，“这三人的科研发现的全球影响及其对人类福祉的改善是无可估量的。”

大村智、坎贝尔与阿维菌素

大村智既是日本的一名微生物学家，又是一位天然产物的分离专家。他的研究重点聚焦于土壤里的链霉菌上。链霉菌能产生大量具有抗菌活性的物质，在这个领域以往的研究中，科学家们已经取得了一些丰硕的成果。例如1943年美国的S.A.瓦克斯曼（Selman Waksman）从灰链霉菌的培养液中提取出一种抗生素，称为链霉素，具有抗结核杆菌的特效作用，由此开创了结核病治疗的新纪元。结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以遏制，因此瓦克斯曼获得1952年的诺贝尔生理学或医学奖。

大村智采用高超的技术开发了大规模培养和制造细菌的独特方法。具体做法是：从日本东京郊外的一家高尔夫球俱乐部的土壤样本中分离出新链霉菌菌株，然后在实验室中进行培养并获得成功。再后来，他从数以千万计的细菌培养物中，挑选出了最有希望抑制其他有害微生物的50种细菌，并深入分析它们在抗御有害微生物方面的活性。

坎贝尔是一名研究寄生虫的专家，目前在美国工作。坎贝尔获得了大村智的链霉菌培养体并研究了它的功能。在进行深入研究中，坎贝尔发现了从菌株中提取的一种成分对动物体内的寄生虫有显著的疗效。这种生物活性物质经提取纯化后被命名为阿维菌素（Avermectin）。

阿维菌素是一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中的阿维链霉菌（Streptomyces avermitilis）发酵产生。坎贝尔于1957～1990年在美国默沙东公司工作。正是在该公司工作时，坎贝尔研发出了阿维菌素。

后来，德国默克实验室药物化学部的研究人员把阿维菌素家族的一员——阿维菌素-B1（Avermectin-B1）的一个不饱和碳碳双键，通过氢化还原，产生了一个拥有阿维菌素家族不同成员优点的新药物，即伊维菌素（Ivermectin）。后者不但化学稳定性很好，而且生物利用度也高。

伊维菌素首先用于畜牧业。伊维菌素抗寄生虫的效力非常强大。每千克体重0.001毫克的口服剂量足以杀死狗的幼年心脏蠕虫。每月一次使用几微克就可以有效地防止心脏蠕虫对狗的侵害。对于牛食道口线虫和牛肺蠕虫，每千克体重0.05毫克的口服剂量也很有效。但治疗其他动物寄生虫病的口服药物用量都在每千克体重40毫克以上。

后来的使用发现，伊维菌素是一种广谱的抗寄生虫病药物，能有效地杀死各种线蠕虫、跳蚤、虱子等寄生虫，因此，临床医生开始试验把伊维菌素用于治疗人的寄生虫病。人体治疗试验发现，伊维菌素能很好地杀死多种寄生虫幼虫，其中就包括导致盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的寄生虫。

美国默沙东医药公司在非洲塞内加尔、马里、加纳、利比里亚、乍得等国的试验发现，伊维菌素对于盘尾丝虫蚴的杀伤力很强，按每千克体重150微克的剂量，患者一年口服一次足以杀灭体内所有的盘尾丝虫蚴。因此，伊维菌素对于治疗非洲的盘尾丝虫病（河盲症）具有举足轻重的作用。但是，由于盘尾丝虫引起的角膜炎症对视力的破坏是永久性的，即便伊维菌素能杀死患者体内的盘尾丝虫，也不会让晚期患者恢复视力。所以，使用伊维菌素可以使早期的病人免于失明的痛苦，但不能使已经失明的晚期病人恢复视力。不过，伊维菌素还可以解除患者的皮下瘙痒。

淋巴丝虫病由班氏、马来和帝汶丝虫等引起，临床症状主要是急性期的淋巴管炎与淋巴结炎，以及慢性期的淋巴管阻塞及其产生的一系列症状。也有不出现明显症状而仅在血液内有微丝蚴者，即所谓丝虫感染。

过去和现在都有多种药物可以治疗淋巴丝虫病，如乙胺嗪即枸橼酸乙胺嗪（海群生）、呋喃嘧酮等，伊维菌素的发现使人们意识到该药也可以治疗淋巴丝虫病，特别是伊维菌素能有效清除班氏微丝蚴，单剂或连用2天口服，短期内清除班氏微丝蚴的效果比乙胺嗪好，但长期的持续效果各有不同。其对马来微丝蚴作用较差。

大村智和坎贝尔的研究，使得人们发现了对寄生虫病有很好疗效的新型药物阿维菌素和阿维菌素衍生的伊维菌素，后者对动物和人体内的许多寄生虫都有很好的治疗作用。而且，根据世界卫生组织的预测，伊维菌素在非洲的无偿使用有望在2020年前后让河盲症在全球绝迹。如果真如此，则这可能是人类战胜天花、脊髓灰质炎（小儿麻痹症）之后，人类医药史上的又一个伟大成就。

盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的今昔

现在能引发人类患病的寄生虫有数十种之多。盘尾丝虫病、淋巴丝虫病和疟疾同属于寄生虫病。人们对疟疾知道得相对多一些，而对盘尾丝虫病、淋巴丝虫病却知之甚少。

盘尾丝虫病

盘尾丝虫病又称河盲症，由寄生虫盘尾丝虫引起。该病通过受到感染的黑蝇（蚋）反复叮咬而传给人类。由于盘尾丝虫的虫蚴在患者的皮下慢慢长大，它们聚集于皮下，使患者奇痒无比。成虫一旦进入患者的眼睛，就会引起角膜炎症，最终导致失明。

这种黑蝇能在河流的活水中快速繁殖，因此通常称之为“河盲症”。非洲消除盘尾丝虫病的核心战略是在社区指导下用伊维菌素治疗;美洲的做法是每年两次大规模伊维菌素治疗。通过几十年来成功落实消除活动，厄瓜多尔于2014年9月成为继哥伦比亚（2013年）之后被宣布为无盘尾丝虫病的第二个国家。

盘尾丝虫病主要发生在热带地区，99%以上被感染者生活在撒哈拉以南非洲的31个国家，拉丁美洲有4个国家也发现了盘尾丝虫病。盘尾丝虫病曾席卷乌干达35个区，约有450万人受到感染威协。在乌干达北部各区共有120万人口，其中大部分人都得过河盲症。在撒哈拉沙漠以南地区一些发病严重的村落里，50岁以上的成年人中，失明的患者可多达60%。

世界卫生组织、卡特中心和非洲及拉丁美洲几个国家合力推动，在20世纪90年代启动了全球性的河盲症阻击战。受益于此，乌干达的河盲症得病率已从1993年的70%降低到2015年的5%左右。

在西非，从1974年到2002年，盘尾丝虫病得到控制。主要做法是直升机和飞机喷洒针对黑蝇幼虫的杀虫剂（病媒控制）。1989年后，还辅之以大规模分发伊维菌素。1995年启动了非洲盘尾丝虫病控制规划，目标是在其余非洲流行国控制盘尾丝虫病。其主要策略是建立自我维持的社区指导伊维菌素治疗，并酌情使用对环境友好的方法进行病媒控制。自2009年以来，非洲盘尾丝虫病控制规划从盘尾丝虫病的控制转向消除。

美洲消除盘尾丝虫病规划始于1992年，目标是通过每年两次的大规模伊维菌素治疗，达到2012年在整个美洲消除盘尾丝虫病的传播。到2011年底，该地区的13个流行区中，有10个流行区已经阻断了传播。

世界卫生组织建议，治疗盘尾丝虫病应每年使用伊维菌素至少一次，持续10～15年。

淋巴丝虫病

淋巴丝虫病俗称象皮病。淋巴丝虫病破坏人体的淋巴系统，使身体局部出现不正常肿大，引起疼痛，造成严重残疾和社会耻辱。丝虫寄生虫通过蚊子传染给人类，引起感染。疾病感染通常发生在童年期，对淋巴系统造成隐形损害。疼痛和严重畸形症状、淋巴水肿、象皮病和阴囊肿胀出现在成年期，造成永久性残疾。

目前，73个国家的逾14亿人受到丝虫病的威胁，其中约有80%生活在以下10个国家：孟加拉国、刚果民主共和国、埃塞俄比亚、印度、印度尼西亚、缅甸、尼日利亚、尼泊尔、菲律宾和坦桑尼亚联合共和国。从全球情况看，估计有2500万男性患有生殖器疾病，1500多万人罹患淋巴水肿。

淋巴丝虫病主要有三种：班氏丝虫——占90%的丝虫感染;马来丝虫——导致其余大部分病例;帝汶丝虫——也引起疾病。

蚊虫在叮咬受到感染的宿主时，因吞入血液而受到微丝蚴感染。微丝蚴在蚊虫体内长成感染性幼虫。当受到感染的蚊虫叮咬人类时，成熟的寄生虫幼虫就会沉积在皮肤表面，由此侵入人体。随后幼虫迁移到淋巴管，并发育为成虫，从而使传播周期得以延续。

为了阻断感染传播，世界卫生组织在2000年发起了全球消除淋巴丝虫病规划。2012年，世界卫生组织宣布到2020年消除这一疾病。消灭丝虫病的战略有两个主要组成部分：每年在存在感染的地区对所有危险人群进行大规模治疗，从而阻断疾病传播;通过加大发病率管理和残疾预防活动来减轻淋巴丝虫病带来的痛苦。

大规模治疗是每年对整个危险人群施行双药单剂给药：阿苯达唑（400毫克）配以伊维菌素（150～200微克/公斤体重），或枸橼酸乙胺嗪（DEC）（6毫克/公斤体重）。这类预防性化疗药物对成虫产生的效果有限，但可将微丝蚴从血液中有效清除。每年开展的大规模治疗活动持续4～6年，对生活在感染地区的所有人进行治疗，就可以阻断传播循环。

最近的研究数据表明，自实行消除淋巴丝虫病全球规划以来，高危人群的淋巴丝虫病传播已下降了43%。

蚊虫控制是世卫组织支持的另一项补充战略，将其用来减少淋巴丝虫病和其它蚊传感染的传播。经杀虫剂处理的蚊帐或者室内滞留喷洒可有助于防止人们获得感染。