生物工程与药物输送

王一凡

传统的用药法是口服和注射，因此药物的输送都要依赖于血液循环将药物分子递送到靶器官和组织上，再与受体结合，产生治疗效果。这样的药物输送法当然有利，但也受到限制。由于药物会通过肝脏降解，所以任何药物都有半衰期。许多药物只能在血液中停留几个小时，就会被肝脏分解。为了保持药物有效浓度，一是要持续给药，二是用药量较大。

因此，对药物输送方式和系统进行改革一直是研究人员关注和研究的课题。基本设想是，以生物工程为基础（生物工程是以生物学的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，进行生命改造和疾病防治的技术），用细胞、分子和亚分子作为载体来输送药物，尽管这样的方法也可能是注射，但有可能让药物的效果更好、更持久，而且会减少用药量，从而更为经济，并能降低药物的副作用。

诺贝尔医学奖的启示

美国耶鲁大学教授詹姆斯·E·罗斯曼、美国加州大学伯克利分校教授兰迪·W·谢克曼和德国生物化学家托马斯·C·苏德霍夫由于发现了细胞内囊泡运输调控机制，也即发现了细胞内主要运输系统的机理而获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。这一机制其实就可以成为药物输送的新方式。

人体的细胞可以生产很多蛋白质和化学物质（神经递质），并且要把它们输送到人体所需要的地方。例如，胰岛细胞生产胰岛素，但是，需要把胰岛素运送并释放到血液中。细胞内的物质运输比现实生活中的物流更为复杂、精准并且具有自我调控的能力，因为细胞产生的分子，如激素、神经递质、细胞因子和酶等物质有的要被运输到细胞内的其他地方，有的则要被转运出细胞。这就要求细胞生产的所有物质都要在正确的时刻被转运到正确的地点。

细胞内物质运输最本质的机理是，物质不是散装运输的，而是要包裹起来，即以细胞囊泡的形式传递的。囊泡是由膜包裹的微型小泡，能够带着细胞货物穿梭于细胞器之间，也能够与细胞膜融合，将货物释放到细胞外部。囊泡转运系统对于神经激活过程中神经递质的释放、代谢调节过程中激素的释放等都非常重要。如果没有囊泡转运系统，或该系统受到干扰，就不仅不能维持正常的生理机能，而且会对有机体有害，如导致神经系统疾病、免疫系统疾病和糖尿病等病症。

受到这种细胞内物质运输机理的启示，研究人员最近发明通过基因工程改造红细胞来运送药物。美国马萨诸塞州怀特海德生物医学研究所的哈维·鲁迪什等人用转基因和酶催化技术改造红细胞，把红细胞变成一种全身通行的细胞和分子运输车，以便把药物、疫苗、抗体、造影剂等输送到相应的器官和组织。

让红细胞输送药物

利用红细胞作为药物输送载体的主要优点在于，红细胞数量多，而且寿命较长（循环周期120天），可以搭载很多药物，有望在治疗领域大显身手。最重要的是，由于红细胞的特点，可以避免转基因的副作用。红细胞分前体细胞和成熟细胞。红细胞成熟后会抛弃细胞核和其中所有的DNA，因此，如果在红细胞前体细胞中转入某种基因，在红细胞成熟后，就不会遗留任何外源性基因，从而避免转基因有可能导致的肿瘤或其他副作用。

让人高兴的是，人们期待的初步结果已经获得。研究人员采集一些小鼠骨髓，将尚未发育成熟的红细胞的前体细胞分离出来，插入一段能表达Kell蛋白的基因。在红细胞成熟并排出细胞核后，这种蛋白仍留在红细胞表面。如此，Kell蛋白就像细胞上的一种囊袋，用酶和想要递送的药物分子浸泡红细胞的前体细胞，能让这些分子附着在Kell蛋白上。研究人员在Kell蛋白上附着了一种叫作生物素的容易跟踪的分子，发现这些分子能随红细胞到达小鼠身体的各个地方。

这也意味着，下一步可以把药物、抗体和疫苗等搭载在Kell蛋白上。由于经基因改造的人体红细胞能在体内循环达4个月之久，可以用它们来运载各种药物、抗体和疫苗，从而达到长期有效的治病效果。例如，可以让红细胞携带“清洁剂”药物来清除血液里的坏胆固醇;也可让红细胞携带抗凝蛋白以治疗缺血性卒中或深静脉血栓;还可以让红细胞递送抗炎症抗体以缓解慢性炎症。

用生物分子运送药物

如果说利用基因工程改造红细胞只是细胞和分子结合的新型药物输送系统或方式，那么，用纳米制造的纳米注射器就是一种分子输送药物技术或方式，这种输送药物的技术可以精准到对细胞进行注射给药。

近日，英国帝国理工大学的研究人员宣布，他们发明了纳米注射器，注射器的针尖只有50纳米（相当于头发丝直径的1/1600）。而一般人体细胞的直径是10微米左右（相当于头发丝直径的1/8），因此，纳米注射器可以用来给细胞注射。方法是，将纳米小针组成微阵列，纳米小针就可以刺入细胞，针尖上带有的核酸药物可以直接被注入到细胞核中。此外，由于这种纳米针是可以降解的，也可以用于体内的药物递送。

利用细胞和分子输送药物已经获得了初步结果，这样的药物输送方式也受到2013年诺贝尔生理学或医学奖内容的启示。尽管纳米小针输送药物已经可以做到，但如何操作纳米小针，让其把药物和疫苗输送到正确的地方——靶器官，以及需要输送多少剂量则是需要解决的问题。显然，这一要求非常之高。

不过，另一项研究似乎在朝这个方向迈进。美国宾夕法尼亚大学的艾克曼等人利用一个纳米载体，可以成功递送地塞米松到达肺血管的内皮细胞，并且新的药物递送系统能有效预防小鼠肺部炎症。

艾克曼等人使用的是一种纳米凝胶，由两个分子组成，一个是右旋糖酐（糖），另一个是溶菌酶（一种蛋白质）。另外，研究人员将一个特异性的靶向肺的分子附着于载体表面，并且将地塞米松加载到纳米凝胶中。如此，纳米载体会结合到肺血管衬里的内皮细胞中。这也意味着将来可以用纳米载体准确输送药物到肺部治疗肺炎。当然，这种方法也与目前采用的癌症靶向治疗方式相似。

不过，癌症的靶向治疗更为复杂，是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，但不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。同时，根据癌症的靶向治疗技术的不同属性可以分为生物性靶向治疗、化学性靶向治疗、物理性靶向治疗三大类。

生物机器人运送药物

生物机器人是用人的细胞或分子制成的能移动的微型动力装置，可以搭载药物分子在人体内移动，到达靶器官和组织。

以前，研究人员研发了用小鼠心脏细胞制造的一种能自己“行走”的生物机器人，但由于心脏细胞会不停地收缩，而且，这种生物机器人不能随意开关、加快或减慢速度，因而难以控制，也就不能按人的要求来携带药物，并到达准确的人体部位。

现在，美国伊利诺斯大学的拉什德·巴什尔等人改用人的肌肉细胞来研制生物机器人，取得了比较理想的结果。这种生物机器人由肌肉细胞推动、电脉冲控制，而且研究人员能对其发号施令，因此可以有目的和可控地运载药物。

巴什尔等人制造生物机器人受到自然的肌腱和骨骼结构启发。他们用3D打印技术制造出一种柔韧的水凝胶，让其成为主要骨架，它既能支持生物结构，又能像关节一样弯曲。然后，研究人员再把一条骨骼肌锚接在主骨架上，就像肌腱把肌肉附着在骨骼上一样。这种水凝胶和活细胞组成的生物机器人移动的速度可以由电脉冲频率来控制，电脉冲频率越高，肌肉收缩越快，生物机器人也就走得越快。因此，这一过程是可以由人来控制的。

这种生物机器人由于体积较小，而且可以由人来控制，就可以让它们携带药物到达靶向器官释放。这种生物机器人还可以用作手术机器人、移动环境分析器等。例如，像细胞内物质运输的原理一样，我们可以让生物机器人携带一些用生物膜包裹起来的药物胶囊，如抗癌药物，然后用电脉冲频率控制它，使其移动到靶器官，如患癌的肺脏或肝脏，再引导其释放药物。如此，就会既用药精准，避免误伤健康细胞，又减少用药量，达到有效治疗癌症的目的，这实际上也是一种靶向治疗，但是，并不仅仅针对癌症治疗，而是有多种用途。当然，控制生物机器人的方法也不只是电脉冲，还可以用光或化学物质控制，以指导生物机器人向不同方向运动。

当然，现在这些细胞和分子输送药物的方式还不完全成熟，还需要经过更多的动物和人体试验才能应用于临床。但不管怎样，目前的细胞和分子输送药物方式已经展现了无限美妙的希望，通过不懈努力，新型的细胞和分子输送药物方式将会进入临床。如此，将是人类医药和治疗的一次巨大的革命。

【责任编辑】张田勘