3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成

马 珺 周大炽 杨志坤

（1.衢州华瑞工程造价咨询有限公司，浙江 衢州324004；2.浙江温州天盛电化有限公司，浙江 温州325011；3.衢州绿色产业集聚区，浙江 衢州324000）

3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，分子式C8H10F2N2O2，相对分子质量204.174，密度1.307 g/cm3；沸点288.4℃，闪点128.2℃，蒸汽压0.27 Pa（25℃）。3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯可用于制备二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物，而该化合物可用作琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂。琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂是一种高效的杀真菌剂，对宽范围的植物病原性真菌具有高活性，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米、水稻、大豆、小麦以及种子中的真菌防治，是近年来各大农药公司开发的热点[1]。

目前该类杀真菌剂已有5个化合物实现商品化，分别为先正达的氟唑环菌胺（Sedaxane）、苯并烯氟 菌 唑（Solatenol，Benzovindiflupyr）、吡 唑 萘 菌 胺（Isopyarzam），巴斯夫公司的氟唑菌酰胺（Fluxapyroxad）和拜耳的联苯吡菌胺（Bixafen）等，其余产品正在不断开发中。

3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成主要有4条工艺路线，分别以1,1,2,2-四氟乙基二甲胺、二氟乙酰氯、4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯为原料。国外生产该产品的公司主要有巴斯夫、拜耳、先正达等公司，国内主要有上海瑞硕化工有限公司、青岛海力诺化工有限公司、常州武进前黄三友化工有限公司、苏州汉德创宏生化科技有限公司、巨化集团公司等。

1 以1,1,2,2-四氟乙基二甲胺为原料

1,1,2,2-四氟乙基二甲胺为原料，与3-甲氧基丙烯酸酯反应后再与甲基肼反应得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯，化学方程式为：

M耐特和T格尔特报道了该工艺过程，收率68%[2]。其中异构体3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯与5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯的摩尔比为6.8:1。S帕森诺夫报道了相似的工艺，收率86%[3]。

该方法需要用到危险的氟化试剂1,1,2,2-四氟乙基二甲胺，且原料3-甲氧基丙烯酸甲酯较难得到，反应总收率较低，反应产物中含有一定量的异构体。

2 以二氟乙酰氯为原料

R兰茨施报道了二氟乙酰氯为起始原料，二氟乙酰氯与二甲基胺基丙烯酸乙酯反应生成2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯，再与甲基肼反应生成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成方法[4]。化学方程式为：

第1步收率74%，第2步收率89.7%。其中3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯与5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯异构体的摩尔比为89.2:10.8。

该方法的主要不足之处是原料二氟乙酰氯及二甲基胺基丙烯酸乙酯均较难得到，且得到的是2种异构体混合物，不需要的异构体比例较大。

3 以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料

以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯在醋酐的存在下反应生成2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，再与甲基肼反应生成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯。化学方程式为：

Matthew JGraneto报道了该工艺：在反应瓶中加入44.9 g 4,4-二氟乙酰乙酸乙酯、54.3 mL原甲酸乙酯、80 mL乙酸酐，加热回流2 h，减压蒸馏得47.8 g浅黄色油状液体，收率79.4%。将得到的液体加入到200 mL乙醇中，滴加11.7 mL甲基肼乙醇溶液，滴完后回流1.5 h，冷却，真空浓缩，加入二氯甲烷及2mol/L的盐酸，二氯甲烷层用硫酸镁干燥、脱溶、甲苯重结晶得32.4 g浅黄色固体，收率74.2%[5]。

M格韦尔报道了类似的工艺，在反应条件及投料量方面作了调整，第1步收率提高到87.2%，第2步收率提高到96.7%[6]。

相原秀典采用质量分数35%甲基肼水溶液为原料，与2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯反应生成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯，收率为87%左右，异构体的摩尔比为94:6[1]。

该工艺具有原料易得、收率高等优点，特别是经过工艺改进后，不需要的异构体含量较低，因此具有较好的工业化前景。

4 以3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯为原料

以3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯为原料，经氟化试剂氟化得3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯。化学方程式为：

R兰茨施报道了该工艺，收率87%[7]。该方法主要缺点为原料3-二氯甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯难以得到。

5 结束语

吡唑酰胺类杀菌剂是近年来各大农药公司竞相开发的一类新型杀菌剂，其中间体3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成路线的先进性成为其终端农药产品成本高低的关键。从上述各种合成方法可知，以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料合成3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的工艺路线，具有原料易得、收率高、异构体含量低和成本低等优点，是一条具有工业化前景较好的工艺路线。该工艺的不足之处是流程较长，各步反应的中间产物需提纯后用于下一步反应，今后如能实现中间体不经提纯直接用于下一步合成，则可大大简化流程，大幅度提高收率，增强该工艺的竞争力。

[1]相原秀典,横田和加子,山川哲,等.1-取代-3-氟代烷基吡唑-4-羧酸酯的制造方法:中国,110133031A[P].2008-02-27.

[2]M耐特,T格尔特,JK洛曼,等.生产二氟甲基取代的吡唑化合物的方法:中国,1021720317A[P].2010-06-02.

[3]S帕森诺夫,N吕,A居夫.制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法:中国,101506173A[P].2009-08-16.

[4]R兰茨施,W耶尔格施,S帕奇诺克.制备2-二卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯以及3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸酯的方法:中国,1871204A[P].2006-11-27.

[5]Matthew J.Graneto St.Louis.3-Difluoromethyl pyrazolecarboxamide fungicides,compositions and use:US,5093347[P].1922-03-03.

[6]M格韦尔,B·米勒,T格尔特.N-(邻苯基)-1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酰苯胺及其作为杀真菌剂的用途:中国,1968934A[P].2007-05-23.

[7]R兰茨施,S·帕奇诺克,F·梅美尔.氟甲基取代的杂环的制备方法:中国,1875006A.[P].2006-12-06.