14元大环内酯类化合物专利技术综述

臧乐芸 （国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州 215000）

红霉素是1952年第一个用于临床的14元大环内酯类化合物，主要用于治疗耐青霉素G金黄色葡萄球菌引起的严重感染及对b-内酰胺类抗生素过敏的患者。自20世纪70年代起又相继开发了以克拉霉素为代表的第二代大环内酯，他们不仅具有红霉素相似的特点，又在增强抗菌活性、减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定剂口服吸收度等方面有极大的改进，且对需氧革兰氏阳性球菌具有较强的PAE，已广泛用作治疗呼吸道感染的一线药物。

1 14元大环内酯化合物专利技术分析

1.1 C-11,12酮内酯

1987年，Abbott公司研发了一种将C-11羟基，C-12氨基相连形成氨基甲酸酯，并对C-6羟基烷基化的红霉素衍生物，该化合物对红霉素敏感的微生物具有很强的抑制作用，并且具有低肝毒性（EP0248279A2）。而大正制药进一步将氨基甲酸酯上的氮原子与9号位相连形成亚胺环（WO9209614A1），三环骨架的大环内酯抗生素，该化合物的抗菌活性高于克拉霉素，并且对于革兰氏阴性菌也有强大的抗菌活性。Aventis公司对该类化合物氨基甲酸酯的氮原子进行杂芳基烷基取代（EP0799833A1），其中泰利霉素在临床实验中也表现出很好的疗效，主要针对Mef基因介导的肺炎链球菌和酿脓链球菌、Erm基因介导的肺炎链球菌即i-Erm介导的耐药金黄色葡萄球菌，该化合物已于2001年在欧洲批准上市，2004年通过FDA批准在美国上市。Basilea公司（WO0216380A1）以克拉霉素为原料，对不参与反应的羟基进行乙酰化，苯甲酰化保护，使C-11，C-12羟基形成碳酸酯制备模板分子，通过酯化、硫化、环化、水解、氧化等反应得到目标产物，此类化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌具有出色的抗菌活性，可用于治疗由敏感性分支杆菌属菌株引起的感染，而C-3克拉定糖基化的化合物兼具抗菌活性和PDE3、PDE4抑制活性，能够用于抗炎（WO2006084410A1）。

1.2 C-3糖基结构改造

1987年，大正制药发现4”脱氧的红霉素衍生物（JP昭63-107994A），对于耐红霉素的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的抗菌活性和低毒性；Abbott公司发现3号位脱氧脱克拉定糖的红霉素衍生物仍具有抗菌活性（WO9742205A1）,葛兰素集团研发了一类4”烷基氨基甲酰基取代的化合物，具有广谱抗菌活性，并对肺炎链球菌、化脓链球菌和金黄色葡萄球菌的红霉素抗性株具有抑制活性（WO2005108413 A1），大正制药对C-4”的氢进行烷基胺基取代，得到了抗耐药菌株的抗生素（US20140046043A1）。

1.3 C-5糖基结构改造

Abbott公司研发了一种氨基甲酸酯的氮原子被芳基取代的烷基，烷氨基，烷氧基取代的红霉素衍生物，并使5号位德胺糖上的氮原子形成含氮杂环，上述化合物抗菌活性很低甚至没有，但可以作为黄体化激素释放激素（LHRH）受体拮抗剂结合LHRH 受体（WO9950275A1，WO9950276A1，WO0012521A1）。同时大正制药发现，对红霉素类衍生物德胺糖的氮原子进行芳基、杂芳基取代和/或对2’位羟基进行取代所得的化合物具有MMP-9酶抑制活性并能与抗菌活性分离，用于治疗癌性血管生成、慢性类内湿型关节炎等疾病（WO2007129646A1）。

1.4 其他基团取代

除上述研究较为深入的结构修饰外，高山生物科学公司研发了一种C-6和C-9以醚键相连的大环内酯类抗生素（12），该类化合物可用于治疗胃肠蠕动紊乱（WO0160833A2），但此类化合物的代谢不稳定性阻碍其临床应用的发展。在此基础上，高山公司（US20040138150A1，WO2005018576A2）进一步研发了9-二氢红霉素类似物和C-11脱氧-3’取代的红霉素衍生物，具有低抗菌活性、提高的代谢稳定性和降低的受体脱敏作用。上海医药工业研究院（CN102382157A，CN102786570A）将红霉素类化合物C-9上的羰基替换为被烷基、芳基、烯基等常见取代基取代的亚肼或酰肼，其中代表性化合物对革兰氏阳性菌的活性高于阿奇霉素。

2 结语

由前述的专利技术分析可知，红霉素结构中存在多个位点可被修饰，全球各大制药公司对红霉素类化合物的结构修饰投入了大量的精力，如今研究人员的目标已从早期的提高活性和稳定性，转向了克服抗生素耐药问题、开发抗生素新用途、改善药学动力学活性等多方面，对14元大环内酯类抗生素的研究呈现出多样性。未来该领域的发展重点可能集中在持续对抗随着抗生素发展日益强大的耐药菌株、降低抗生素的副作用以及发展抗生素的非抗菌用途。随着化合物构效关系初见端倪、细菌耐药机制研究不断深入和新作用靶点不断被发现，相信对红霉素类衍生物的结构修饰研究会得到新的突破。