腹部多器官移植在我国的临床应用

何晓顺 鞠卫强 林建伟

腹腔多器官移植是指腹腔内或腹膜外3 个或3 个以上在解剖和功能上相互关联的脏器，以整块并呈一串器官簇方式移植，其原则是移植的整块腹腔多个脏器作为一个整体拥有共同的动脉供血通道和静脉流出通道，具有器官功能替代全面和保持移植器官间正常解剖生理结构的优点。腹部多器官移植的历史可以追溯到20 世纪60 年代，1960 年Starzl和Krapp 首次完成多器官联合移植动物实验，但是直到1983 年Starzl 才进行了首例临床腹部多器官移植，并于1989 年报道了8 例成功经验［1］，标志着多器官移植开始进入临床探索阶段。此后，随着现代医学与移植技术的发展，该项技术有了极大进步并日臻成熟，国际上大型移植中心多有开展腹部多器官移植。

我国进行腹部多器官移植始于20 世纪90 年代初，武汉同济医科大学器官移植研究所最先报道了腹部多器官整块原位移植的动物实验，并于2004 至2006 年期间共完成7 例成人肝、胰、十二指肠多器官移植，3 例获得长期存活，2 例存活时间超过2 年。2006 年12 月，上海瑞金医院为l 例“胃肠道腺瘤性息肉综合征”患者实施了包括“肝、胰、脾、胃、十二指肠、全小肠及结肠”腹部多器官联合移植，但未获得长期存活。中山大学附属第一医院自2004 年5 月成功实施了亚洲首例上腹部多器官移植以来［2］，目前共完成17 例腹部多器官移植，最长存活时间已达5 年。2010 年12 月，中南大学湘雅二医院器官移植中心为1 例“原发性抗磷脂综合征、门静脉血栓广泛形成”患者成功实施了包括“肝、胰、脾、胃、十二指肠、全小肠、阑尾及结肠”的腹部多器官移植，术后存活93 d。上述移植中心的成绩都显示了我国器官移植界的巨大进步。尽管我国已有多个中心开展腹部多器官移植，但形成规模并取得良好疗效和社会效益的中心有限，这与移植器官来源短缺，移植医师对此类手术认识不足，缺乏相关手术技术及围手术期管理经验等因素有关。为推动我国腹部多器官移植的临床应用，提高移植疗效，结合我中心的临床实践，着重谈谈以下几方面问题。

1 腹部多器官移植的适应证

腹部多器官移植的适应证可分为良性疾病和恶性疾病。良性疾病指各种原因导致的腹腔多个脏器功能丧失或必须切除，目前临床上包括肠功能衰竭合并全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)导致的肝功能衰竭，门静脉和肠系膜上静脉系统广泛血栓形成，终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病以及累及多个器官的上腹部严重创伤等。恶性疾病主要指各种腹部多发或转移性恶性肿瘤，特别是肿瘤侵犯到肠系膜血管根部或门静脉周围。这种情况在以往属于已失去手术指征，因肿瘤根治性切除需切除2 个以上生命必需器官，单个器官移植不能起到维持生命的作用，必须行腹部多器官移植。

腹部多器官移植早期的适应证主要是上腹部器官恶性肿瘤，肿瘤伴有邻近器官转移，需手术切除全肝、胰腺、十二指肠、全部或部分胃、脾、全部网膜，并清扫腔静脉旁、腹主动脉旁、胰头后、结肠中动脉、肠系膜上动脉、肝总动脉、脾动脉以及胃左动脉旁淋巴结。但肿瘤一旦转移至邻近器官，已属晚期，往往易复发，影响移植的远期疗效;另外，此类手术切除的器官多，出血量大，消化道重建手术复杂，吻合口多，导致术后并发症明显增加，影响预后。

终末期多器官功能衰竭，特别是良性疾病所致者，应为多器官移植的首选适应证。国外已有较多报道，受者主要为终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病。近期也有较多先天性囊性纤维化患者行腹部多器官移植的报道［3-5］，但对肝癌伴有胰腺功能障碍行多器官移植的报道较少，仅有Aguirrezabalaga等［6］于2002 年报道过1 例。目前国内临床上多器官移植适应证主要是终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病。据中国肝移植注册系统数据统计，2011 年全国肝移植数量为1 897 例，其中肝癌肝移植853 例，占肝移植总量的45.0%，伴发糖尿病患者的比例为10.8%，等待肝移植的患者中存在着大量合并2 型糖尿病的肝癌患者;而肝癌患者肝移植术后早期糖尿病发病率为35. 1%，术后晚期发病率为18.6%，糖尿病已经成为影响肝移植受者术后生存质量及存活率的重要因素之一。同时，由于应用免疫抑制剂等因素，会使糖尿病继续加重，合并糖尿病的受者肝移植术后长期存活率显著降低。腹部多器官移植可明显改善肝癌合并胰岛素依赖型糖尿病受者术后的生存质量和存活率。另一方面，国内胰腺移植开展较少，每年仅数十例，尚不存在供胰短缺的问题，故对肝癌合并糖尿病患者行上腹部多器官移植并不会减少其他需要胰腺移植患者的移植机会。因此，我们认为符合米兰标准的肝癌合并糖尿病也可作为腹部多器官移植的主要适应证之一。

2 手术方式选择

目前国内施行最多、最常用的上腹部多器官移植器官包含肝脏、胰腺和十二指肠。

2.1 供器官的切取与修整

(1)腹部多器官的切取:采取腹部多器官联合切取技术。取腹部大“十”字切口，开腹后即行腹主动脉和肠系膜上静脉双重插管、灌注，开始灌注时迅速从下腔静脉插管，使灌注液能顺利流出，灌注过程中用消毒碎冰块置于各器官表面以迅速降温。分别结扎胃窦部及空肠上段并置管，用冷甲硝唑注射液原液冲洗，冲洗干净后使用4 ℃UW 液冲洗并保留灌注。灌注完成后整块切取上腹部多器官，包括肝、胰、脾、十二指肠、部分空肠及相连的腹主动脉和下腔静脉，并取供者双侧骼血管备用。

(2)上腹部多器官的修整:用甲硝唑注射液冲洗十二指肠内容物后夹闭十二指肠两端，十二指肠远端可作临时夹闭，留作肠道吻合时置入管状吻合器。然后从肠系膜上静脉插管，灌注4 ℃UW 液，分别游离出肠系膜上静脉、肝上下腔静脉和肝下下腔静脉。修剪腹腔干和肠系膜上动脉的开口，预先分别与取自供者的同侧骼外、骼内动脉端端吻合，使前二者连接为1 个开口，即骼总动脉开口。分别结扎胰腺下方的肠系膜上动、静脉开口，修剪胰腺周围的脂肪组织，靠近包膜结扎，保留完整的胰腺包膜，紧靠胰尾切除脾脏。最后用4 ℃的UW 液经胆囊再次冲洗胆道，用甲硝唑注射液再次冲洗肠腔。

2.2 受者手术

根据原发病不同，选用不同的手术方式。良性疾病受者多采用改良腹部多器官移植术［7］，术中单纯切除病变肝脏，保留受者的胰腺和全消化道。将多器官植入，供肝植入采用原位改良背驮式。将受者门静脉断端修整成一斜面，与供者门静脉后壁行端侧吻合。将修整好的供者多器官的髂总动脉开口与受者肝总动脉行端端吻合。动脉和门静脉一定要同时开放，减少胰腺热缺血的发生，胰腺移植物直接覆盖于受者胰腺上方。全部血管吻合完毕后，开放血流。封闭包埋供者十二指肠残端，距受者十二指肠悬韧带25 cm 处横断空肠，经受者结肠后方将受者空肠远端上提至供者十二指肠处，将受者空肠与供者十二指肠行端侧吻合，距供者十二指肠吻合口40 cm 处行受者空肠端侧吻合，将1 根18 号“覃”状管通过该吻合口置入供者十二指肠内，距吻合口10 cm处自受者空肠戳孔穿出，备术后肠内营养和应用药物。我中心近期5 例受者采用距受者十二指肠悬韧带25 cm 将空肠上提与供者十二指肠直接行侧侧吻合，缩短手术时间。

3 围手术期处理

3.1 免疫抑制方案

腹部多器官移植时，由于肝脏的免疫保护作用，排斥反应的发生率较单独胰腺或小肠移植大大降低。尽管如此，排斥反应仍然是影响上腹部多器官移植疗效的重要因素之一。本中心采用巴利昔单抗诱导治疗，他克莫司+吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)+糖皮质激素预防排斥反应。术中移植器官血流开放后及术后第4 天分别经静脉给予巴利昔单抗20 mg;术中和术后第1 天分别静脉给予甲泼尼龙500 mg;术后第1 天开始使用他克莫司，剂量为4 mg/d，分2 次口服，以后根据血药浓度、肝酶学、胰腺炎等指标调整剂量，使血药浓度谷值维持在8 ～12 μg/L;术后第1 天开始给予MMF，剂量为1.5 g/d，分2 次口服。术后早期可通过空肠营养管注入药物，术后远期根据个体情况调整用药剂量。

3.2 预防感染方案

我国为乙型肝炎大国，HBV 感染人数达1.2 亿。在腹部多器官移植中对合并乙型病毒性肝炎的受者行积极、有效地抗HBV 治疗对提高受者远期预后有重要作用。可采用恩替卡韦+乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis b immunoglobulin，HBIG)预防乙型肝炎复发，受者于术前开始口服恩替卡韦0.5 mg/d;术中无肝期静脉滴注HBIG 4 000 U，术后1 周内HBIG用量为2 000 U/d，术后2 周至1 个月为每周2 000 U，此后维持血液中抗-HBs 滴度大于100 IU/L。

腹部多器官移植因同时移植脏器较多，术后发生腹腔及肺部感染较一般肝移植受者常见。术中及术后建议给予哌拉西林钠/他唑巴坦钠预防细菌感染，疗程5 ～7 d 或至体温正常3 d;使用更昔洛韦预防CMV 感染至术后2 周;氟康唑预防真菌感染至术后1 周。在抗感染同时根据影像学检查及各种培养结果调整用药方案和时间。

3.3 营养支持方案

移植前所有受者均能正常进食，合并糖尿病者术前给予糖尿病饮食，并使用胰岛素控制血糖。术后营养支持重点是早期开始肠内营养，减少全肠外营养并发症，促进移植脏器的功能恢复，可分3 个阶段。

(1)术后早期使用全肠外营养，总热量25 ～30 kcal·kg－1·d－1，蛋白质1.2 ～1.5 g·kg－1·d－1，糖类占总热量的50% ～55%，脂肪占总热量的30% ～35%，糖脂热量比约为1.5 ∶1。补充维生素及微量元素，每天给予充足的谷氨酰胺制剂(10 ～20 g)，并注意维持水、电解质平衡。

(2)术后3 ～5 d 肠道功能逐渐恢复，开始经空肠营养管注入少量葡萄糖生理盐水250 ～500 mL/d。如无腹胀等不良症状，术后5 ～7 d 开始经空肠营养管匀速滴入肠内营养乳剂500 mL/d，术后10 d 左右开始经口进流食，并逐渐减少肠外营养的供给，总热量维持在30 ～45 kcal·kg－1·d－1水平。结合实验室检查结果，依次由全肠外营养、肠外营养联合空肠营养管肠内营养，转为经口进食辅以空肠营养管肠内营养。

(3)恢复正常饮食后逐渐减少空肠营养管肠内营养比例，加大经口进食比例，原则上争取于术后3 周完全由正常饮食提供营养，术后3 个月待窦道稳定后拔除空肠营养管。

3.4 监测方案

腹部多器官移植术后监测与一般肝移植受者相似，但需增加对胰腺内、外分泌功能和肠道功能的监测。受者从ICU 转回普通病房后继续采用保护性隔离，同时密切监测受者的生命体征和临床恢复情况。1 周内每日常规检测血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、血糖、C 肽、胰岛素、血淀粉酶及尿淀粉酶等指标，检测腹腔引流液和十二指肠减压管引流液淀粉酶，根据指标波动情况了解移植肝、十二指肠及胰腺的功能。监测免疫抑制剂浓度，调整免疫抑制方案。隔天复查床边胸片，采用床旁彩色多普勒超声检查移植物及其血流情况，并探查胸、腹腔积液情况，必要时在超声定位下进行介入检查及治疗。在无法明确感染病因及部位时，及时行胸腹部增强CT检查，对感染进行定性和定位，特别需警惕移植胰腺出现胰瘘积液，及早采取穿刺引流等治疗措施。

3.5 其他治疗

从术中开放血流开始持续经静脉泵入生长抑素，抑制胰腺外分泌功能，预防急性胰腺炎，直至复查血淀粉酶结果正常。术中备胰岛素控制高血糖及高血钾。凝血功能改善后应尽早使用前列地尔及肝素钠预防血栓形成，并逐渐过渡至口服阿司匹林肠溶片。多器官移植受者通常于术后3 ～5 d 开始肛门排气，胃管建议至少保留1 周，减轻上消化道吻合口压力。根据腹腔引流液量和性质决定引流管拔除时间，拔除移植胰腺周围引流管前需行影像学检查明确无积液。心理干预治疗方面需加强受者和家属教育，建议家属在探望时间加强对受者的鼓励和互动。

4 长期疗效

腹部多器官移植受者移植肝和移植胰腺的功能通常于术后1 周基本恢复正常。术后1 ～7 d 可停用胰岛素，并且血糖稳定;术后C 肽均较术前升高，并保持在正常水平;术后3 个月糖化血红蛋白可降至正常。术后远期抗排斥反应药物用量并不明显高于普通肝移植受者。

最早在1989 年Starzl 等［1］报道了10 例转移性恶性肿瘤行腹部多器官移植病例，其中围手术期死亡2 例，死亡原因分别为消化道瘘和原发性移植肝无功能，其余8 例随访时间为3 ～9 个月，缺乏远期随访资料。本中心在2009 年以前曾施行5 例上腹部转移性恶性肿瘤多器官移植［8］，其中3 例为胰腺癌合并肝内转移;术后最长存活326 d，3 例死于多器官功能衰竭，2 例死于肿瘤复发，长期预后均不佳。

鉴于转移性恶性肿瘤腹部多器官移植预后不佳，国内、外已较少开展该类型手术，转为针对终末期肝病合并胰腺功能障碍的良性疾病开展腹部多器官移植。2007 年，Mekeel 等［5］报道了3 例先天性囊性纤维化患者因病变累及肝脏和胰腺行腹部多器官移植术，5 年生存率为100%。德国Kornberg 等［9］于2009 年报道了14 例改良腹部多器官(肝、胰、十二指肠)移植病例，受者均为肝硬化合并胰岛素依赖型2 型糖尿病，围手术期无受者死亡;中位随访时间为92.5 个月，随访期间2 例经内镜活检发现明显胰腺排斥反应，1 例于术后第7 年出现糖尿病复发需胰岛素治疗，5 年及7 年累积生存率均为64.3%，预后与单纯肝移植基本一致。本中心在2009 年以后施行12 例改良上腹部多器官移植，术中不切除受者十二指肠和胰腺，并使用供者髂血管分叉将腹腔干和肠系膜上动脉整形成同一开口，与受者肝总动脉吻合供应多器官动脉血流;随访时间8 ～60 个月，术后1 年生存率为75%;出现1 例可疑移植物抗宿主病死亡病例，1 例急性单核细胞白血病死亡病例，死亡原因均与手术技术无关;其余10 例无胆道并发症，移植肝和移植胰腺功能均正常，血糖控制良好(未使用降血糖药物)，未出现乙型肝炎和肿瘤复发，生存质量良好。

随着公民逝世后器官捐献工作的稳步推进和我国器官移植工作者的不断努力，我国腹部多器官移植已经起步。针对终末期肝病合并胰腺功能障碍的患者，采用改良上腹部多器官移植并未增加手术并发症及死亡率，长期疗效可与单纯肝移植相似，是一项成熟的技术手段，可成为替代经典多器官移植术式的有效方法，有较大临床推广价值和应用前景。

1 Starzl TE，Todo S，Tzakis A，et al. Abdominal organ cluster transplantation for the treatment of upper abdominal malignancies［J］.Ann Surg，1989，210(3):374-386.

2 詹文华，何晓顺，朱晓峰，等. 亚洲首例胰腺癌并肝脏多发转移患者上腹部器官簇移植成功［J］. 中华胃肠外科杂志，2004，7(4):335.

3 Bandsma RH，Bozic MA，Fridell JA，et al. Simultaneous liverpancreas transplantation for cystic fibrosis-related liver disease:a multicenter experience［J］. J Cyst Fibros，2014，13(4):471-477.

4 Henn C，Kapellen T，Prenzel F，et al. Combined heterotopic liverpancreas transplantation as a curative treatment for liver cirrhosis and diabetes mellitus in cystic fibrosis［J］. Pediatr Transplant，2014，18(1):E6-E9.

5 Mekeel KL，Langham MJ，Gonzalez-Perralta R，et al. Combined en bloc liver pancreas transplantation for children with CF［J］. Liver Transpl，2007，13(3):406-409.

6 Aguirrezabalaga J，Gomez M，Novas S，et al. Combined liverpancreas transplantation:contribution of five cases［J］. Transplant Proc，2002，34(1):211-212.

7 何晓顺，陈知水，鞠卫强，等. 改良上腹部多器官移植治疗终末期肝病合并糖尿病的长期疗效分析［J］. 中华器官移植杂志，2014，35(11):644-649.

8 何晓顺，鞠卫强，林建伟，等. 上腹部多器官移植14 例临床分析［J］. 中华器官移植杂志，2013，34(6):328-332.

8 Kornberg A，Kupper B，Barthel E，et al. Combined en-bloc liverpancreas transplantation in patients with liver cirrhosis and insulindependent type 2 diabetes mellitus［J］. Transplantation，2009，87(4):542-545.