血液透析病人对乙肝疫苗的免疫应答

李俊洁

（华北制药金坦生物技术股份有限公司，河北 石家庄 050000）

血液透析病人对乙肝疫苗的免疫应答

李俊洁

（华北制药金坦生物技术股份有限公司，河北 石家庄 050000）

感染乙肝病毒在世界范围内构成健康威胁，长期携带者达到1.5亿。与普通人相比，乙型肝炎病毒（HBV）在血液透析病人中更为普遍，由于其面临血液及血液产品的风险，伴随着由污染的血液透析工具、设备带来的危害。末期肾脏病人对乙肝疫苗有较低的或消极的应答。也有一些方法被用来提高应答，有一些成功的案例，但是没有一种是被普遍接受的。遗传检测是突破关于乙肝疫苗接种的希望。

血液透析；慢性肾脏疾病；免疫应答；疫苗；佐剂

0 简介

感染乙肝病毒对世界范围内人类健康构成威胁，长期携带者达到1.5亿。与普通人相比，HBV在血液透析病人中更为普遍，这可能是由于他们需要血液及血液制品，因此易受到危害，并伴随有污染的血液工具、设备带来的危险。强烈建议慢性肾脏病（CKD）病人进行乙肝疫苗的接种，无论是提前预防或透析依赖，他们都是肾脏移植及透析的潜在人群。尽管如此，即使是在发达国家，仍旧会遭遇上述提到的血液透析病人感染的风暴。

有研究在这个群体病人中用肾衰竭的程度来决定对乙肝疫苗的免疫应答，据报道，效果未达到最佳。慢性肾脏病病人与普通人群相比有较低的血清转阳率、血清滴度及较短的血清保护持续时间。透析依赖性病人对HBV免疫的无效性可能由于一些因素，主要的无效免疫可能是由于：氮血症、年龄、性别、体重、病人的食物、感染HCV（丙型肝炎病毒）或HIV（艾滋病病毒）、输血及血制品史、主要的组织相容性复合物也与应答相关、不能完成HBV接种的整个过程。

为了加强晚期肾性病人对乙肝免疫应答的程度，一系列的策略被接受，包括：增加接种剂量，补充疫苗注射采用真皮内注射而不是肌肉注射。与透析病人相比，慢性肾病病人在透析前接种乙肝疫苗会产生更高的血清转阳率。佐剂可用来提高免疫，一个很好的例子是左旋咪唑，一种驱虫剂同时可刺激受抑制的T细胞活化并增强B淋巴细胞的作用。

1 血液透析中的HBV流行病学

过去的二十年中，乙肝病毒在人工肾脏的感染呈下降趋势，这种情形反映出提供有效预防措施所做的努力有了回报。来自于不同大洲的透析病人的HBV感染率范围从（6%）到（1.2%）不等。在一项大规模的研究中，包括有8651名成年透析病人来自于不同的透析条件，乙肝的患病率从0%到6.6%。在人工肾中阻止感染传播的主要决定性因素是普通感染控制措施的保留。美国疾病防控中心（CDC）指南建议隔离阳性病人，进行独立看护，阻止在人工肾中公用药物。在HB（S）Ag携带者肾脏中乙型肝炎感染的百分率没有下降。针对终末期肾脏疾病患者的抗乙肝免疫利用来自于血浆的减活病毒，虽然开始其被报道可引起足够的免疫，但是之后发现其不能诱导充分的免疫。现有的疫苗具有显著地安全性、免疫原性，可为免疫群体提供将近100%的保护率。但是，一些亚群体包括正常健康人群及免疫缺陷个体。群体当中的一部分是慢性肾病患者，包括前期及透析病人，他们较易感染HBV由于在血液透析过程中环境表面，必需品及设备带来的传染。尽管HBV的发生率是较低的，但是大部分较易感染的肾脏疾病患者必须接种疫苗。控制传播感染的条例显示出要保护工作人员，但是，慢性肾病患者接种疫苗仍旧被认为是一个辅助及昂贵的过程，因此会导致在一些国家大量非免疫肾脏疾病患者的存在。乙型肝炎对慢性肾脏疾病患者是一种威胁。易受影响的慢性肾脏疾病患者作为可能的HBV感染目标，并且也作为疾病可能的躲藏处。应该注意的是HBV也能通过其他方法（如性途径）传染给慢性肾脏病透析患者。乙肝病毒被发现之前，被传染的人群在家庭中也会传播疾病，除非实施依据富有成效的免疫计划的有效措施来保护病人防止感染。大部分血液透析肾脏病患者获得HBV感染就有发展为慢性肝脏疾病的趋势（不能消除病毒）。[1]

2 提高疫苗免疫应答

2.1 疫苗的进化

与大量其他感染相比，免疫作为一种保护策略，在限制HBV感染及其影响方面扮演着重要的角色。迄今为止，有三代HBV疫苗的产生。Saul Krugman’s关于对乙肝病毒引起的HBsAg的免疫原性及抗HBS抗体的免疫特性的观察是一项重大的突破，合并从HBV携带者血浆中提取的非活性HBsAg产生了早期的疫苗。默克公司及巴斯德研究所利用上述观察同时生产出早期疫苗。因此，在1981年获得美国食品和药物管理局批准[2]。第二代疫苗的产生是用酿酒酵母利用重组DNA技术获得的配方；安在时及重组乙型肝炎疫苗都包含HBsAg。第三代疫苗与HBsAg相比利用pre-S1及pre-S2免疫机制大大提高了其免疫保护性；但是其实用性仍旧受到限制。重组DNA技术被用来通过哺乳动物细胞生产第三代疫苗。美国、欧洲、亚洲人都接受了WHO关于进行大规模HBV免疫的建议在1991-1997年。因此，大范围的HBV感染及其并发症包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、爆发性的肝炎都有了很大的下降。

2.2 佐剂

一些方法被建议用来加强HBV免疫效果及其在慢性肾脏疾病血液透析患者的应答。可使用佐剂来增加免疫应答。佐剂如高剂量的胸腺五肽[3]。左旋咪唑是另一种佐剂被用来提高这些病人的疫苗接种效果。Fabrizi等人[4]在其元分析中发现当在疫苗中加入GM-CSF作为佐剂时会产生较好的免疫应答。聚甲基丙烯酸甲酯是另一种佐剂被建议用来提高疫苗接种免疫[5]。Saade等人[6]最新研究发现Advax（一种多聚糖佐剂）可诱导有效的体液及细胞诱导免疫，在临床阶段有最小的反应。但是在此环境中大多数的研究具有方法限制性如缺乏随机性。因此，关于这些佐剂持续性的长期数据仍待证实。

2.3 改变用药途径及加大剂量

当前，HBV疫苗接种，尤其是二代疫苗，主要是通过肌肉（三角肌）注射三次（0，1，6月）。抗体滴度大于10IU/L被认为是有效的。考虑到再次接种或加大注射剂量是必须的，在如下环境中：抗体滴度下降到10IU/L以下，或者是存在于高危人群中如免疫抑制患者，吸烟者，肥胖病人，肾衰竭病人及肾脏病病人。

现阶段，针对慢性肾脏病透析患者，进行HBV免疫是通过真皮内注射或肌肉注射途径仍在评估。短期跟踪，发现前者与后者相比可增大强有效的免疫应答；但是，这种观点已经被长期的追踪所反驳。

3 未来展望

遗传研究可能帮助完善乙肝疫苗，并且其可能会降低疫苗接种失败的比例。增加的干扰素-γ的产生与疫苗接种的阳性应答是有关的。白介素-18与干扰素-γ的生产有关，其被用作抗HBV的DNA疫苗的佐剂。Channarong等人[7]已经设计了一个含有编码HBsAg基因的质粒与DNA片段结合编码全长的鼠源白介素-18。所有的免疫老鼠在肌肉注射疫苗两次后都表现出明显的血清抗-HBsAg IgG应答，与接种缺失编码白介素-18DNA片段的疫苗的老鼠相比。Recently Hu等人[8]发现动物试验中通过使用IFN-γ,IL-6,TNF-α来提高免疫应答，在安在时中添加磷酸酶B亚组会引起更高乙肝抗体在量及时间依附性的表达。

4 总结

慢性肾脏疾病血液透析病人表现出没有或至多有较低的针对乙肝疫苗接种的应答。几种方法已经被用来尝试提高这种应答，一些取得成功，但是没有一种被完全的采用。基因研究可能是突破有关HBV免疫应答的关键。

［1］Gasim I G,Abdelhaleem B,Ishag A.Immune response to hepatitis B vaccine among patients on hemodialysis[J].World J Hepatol,2015,27:270-275.

［2］Edey M,Barraclough K,Johnson DW.Review article:Hepatitis B and dialysis[J].Nephrology(Carlton),2010,15:137-145[PMID:20470270]26.

［3］Fabrizi F,Dixit V,Martin P.Meta-analysis:the adjuvant role of thymopentin on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end-stage renal disease[J].Aliment Pharmacol Ther.,2006,23:1559-1566.

［4］Fabrizi F,Ganeshan SV,Dixit V,Martin P.Meta-analysis:the adjuvant role of granulocyte macrophage-colony stimulating factor on immunological response to hepatitis B virus vaccine in end-stage renal disease[J].Aliment Pharmacol Ther.,2006,24:789-796.

［5］Duranti E,Duranti D.Polymethylmethacrylate strengthens antibody response in hemodialysis patients not responding to hepatitis B vaccine:preliminary data[J].Minerva Med.,2011,102:469-474.

［6］Saade F,Honda-Okubo Y,Trec S,Petrovsky N.A novel hepatitis B vaccine containing AdvaxTM,a polysaccharide adjuvant derived from delta inulin,induces robust humoral and cellular immunity with minimal reactogenicity in preclinical testing[J].Vaccine,2013,31:1999-2007.

［7］Channarong S,Mitrevej A,Sinchaipanid N,Usuwantim K,Kulkeaw K,Chaicumpa W.Cloning,protein expression and immunogenicity of HBs-murine IL-18 fusion DNA vaccine[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2007,25:233-242.

［8］Hu M,Su Z,Yin Y,Li J,Wei Q.Calcineurin B subunit triggers innate immunity and acts as a novel Engerix-B HBV vaccine adjuvant[J].Vaccine,2012,30:4719-4727.

李俊洁，华北制药金坦生物技术股份有限公司，助理工程师。

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