白介素17在皮肤病中的研究进展

荚琳琳 季必华

（1.皖南医学院研究生学院，安徽 芜湖 241000；2.皖南医学院弋矶山医院皮肤科，安徽 芜湖 241000）

白介素17（IL-17）最早是由Rouvier等人于1993年在激活的噬齿类的T细胞杂交瘤中发现的[1]。近年来它逐步成为人们探讨的热点，尤其是在发现它参与人体固有免疫之后。它和相关的细胞因子在免疫相关性疾病[2]和慢性感染过程[3]中发挥着重要作用，当然这其中也包括多种皮肤科疾病。

1 IL-17的来源和作用

IL-17主要是由辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)分泌[4]，Th17在白介素23（IL-23）的作用下产生大量的IL-17[5]，同时巨噬细胞、NK细胞[6]以及树突状细胞[7]都够能产生。它可以刺激角质形成细胞、成纤维细胞及内皮细胞分泌多种炎性细胞因子和趋化因子[8]。有研究发现银屑病患者的皮损中有大量IL-17分泌型的树突样表皮 T细胞（γδT细胞）浸润。而且γδT细胞在IL-23和IL-1β联合刺激下可产生大量的IL-17。实验发现真皮中的γδT细胞都是表达CCR6的细胞，不表达 CD27，不分泌γ干扰素，是只分泌IL-17的T细胞；在体外实验中IL-23可以刺激真皮γδT细胞增生，产生大量的IL-17；但脾脏中的γδT细胞在IL-23的作用下却无明显的增生反应[9]。

IL-17细胞因子家族包括6个成员，分别是IL-17A～F，它们通过白介素17受体（IL-17R）复合物参与炎症反应,通常所指的IL-17即IL-17A[10]。IL-17可以诱导产生多种细胞因子和趋化因子：白介素6（IL-6）、 粒细胞集落刺激因子及肿瘤坏死因子 α、CXCL1、CXCL2、CCL20等。IL-17还与其他因子共同作用放大炎症反应，在固有免疫和宿主防御体系中起着特殊功能。

2 IL-17与其他细胞因子间的关系

IL-23在Th17扩增和存活过程中起着重要作用，是必需的细胞因子。在大量实验中，IL-17水平升高时均伴有IL-23水平的上升。Taylor KM等人曾发现，缺失IL-23靶基因的小鼠体液免疫水平明显下降，而且没有IL-23的抗原提呈细胞分泌IL-17的水平显著下降，由此说明IL-17是由IL-23诱导CD4＋T细胞而产生的，所以推断，在固有免疫和获得性免疫中可能存在IL-17／IL-23轴。

维甲酸相关孤儿核受体γt（retinoid-related orphan nuclear receptor γt,RORγt）是孤儿核受体家族中的一员。它在造血细胞中表达，是Th17细胞的特异性转录因子。它可以诱导未活化的CD4+T细胞编码IL-17和相关细胞因子，并在转化生长因子β（transforming growth factor β,TGF-β）及IL-6的共同作用下，产生IL-17。而其他实验中也证明了这一点：在小鼠中RORγt可以诱导IL-17的启动子与其他因子相结合，编码并产生IL-17。

3 IL-17在相关皮肤病中的作用

3.1 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)

SLE是一种自身免疫性疾病，患者体内免疫系统持续激活并产生大量的细胞因子和自身抗体。实验发现，SLE疾病活动指数与患者外周血中Th17的水平呈正相关。狼疮性肾炎的患者体内也有大量Th17细胞的存在，其每日尿蛋白的量与Th17细胞增加的数量呈正比。扩张型心肌病是SLE患者死亡的重要原因之一，有报道指出：SLE伴扩张型心肌病的患者外周血中IL-17的水平远高于其他仅有单纯心脏瓣膜病变的患者。近来，针对IL-17A或IL-17RA的生物靶向制剂已经成功进入了临床试验。

3.2 银屑病

银屑病曾一度被认为是Th1型的免疫应答相关性疾病，因为在银屑病患者的外周血中，Th1类细胞因子的mRNA表达较正常对照组显著升高。近年来，越来越多的研究发现银屑病患者体内外周血中IL-17及IL-23异常升高。Lowes MA等人在实验中发现银屑病患者的外周血和皮损中确实有Th17细胞,皮损部位的含量较正常组织明显偏高,且 IL-17的mRNA的水平会随着患者病情的活动与否而发生变化[12]。窄波紫外线 UVB照射是近年来在银屑病的治疗上取得的重大研究进展之一，而且实验证实经过UVB照射可以抑制患者体内IL-23、IL-17和白介素22的产生及其 mRNA的表达。在去除γδT细胞基因的鼠的银屑病模型中，发现其皮肤的炎症反应明显减轻，由此证明IL-17在银屑病发病中可能起着重要作用，抑制或降低IL-17的水平可能会缓解银屑病患者的病情[9]。

3.3 白癜风

白癜风病因至今仍不甚清楚，既往人们对其色素脱失的原因提出过多种假说。有研究报道指出寻常型白癜风患者的外周血中的IL-17和IL-6的水平明显高于正常对照组，且进展期的患者外周血中的IL-17和IL-6的水平要比稳定期患者高，但是节段型白癜风患者外周血中的IL-17和IL-6水平与正常对照组相比无明显差异。因此有人认为IL-17和IL-6可能在寻常型白癜风的发病或活动中发挥着重要作用。

3.4 特应性皮炎

2008年Koga等人在特应性皮炎的外周血和皮损中发现Th17细胞，与此同时他们发现Th17细胞的量与特应性皮炎的轻重程度密切相关。最近Leonardi S等人报道指出儿童特应性皮炎患者体内外周血中IL-17和IL-23的水平明显高于正常对照组，他们首次发现特异性皮炎患者症状不同，其相对应的IL-17／IL-23轴的水平也不同，他们提出IL-17/IL-23轴的水平可能是疾病严重程度的标尺[13]。

3.5 梅毒

梅毒是由梅毒螺旋体（Treponema pallidum,TP）感染引起的一种全球范围内的性传播疾病。2013年Pastuszczak M等人实验发现在部分无症状神经梅毒患者脑脊液中IL-17水平较高，说明IL-17的水平与神经梅毒患者的神经症状无明显相关性，但其发现脑脊液中细胞的数量与IL-17的水平呈正相关。同时也有研究发现神经梅毒患者脑脊液中IL-17的水平与脑脊液VDRL（venereal disease research laboratory test,血性病研究实验室实验）滴度及脑脊液中蛋白含量相关，并猜测Th17细胞可能参与了中枢神经系统的免疫反应，并与神经梅毒患者的临床症状有一定的相关性。

4 结语

IL-17作为一种近年来新发现的细胞因子，在多种疾病的感染、发病过程中扮演着重要角色。它与多种免疫相关性疾病的活动性及严重程度均有一定的相关性，但部分细节未能达成共识。若能进一步研究清楚其作用机制，并加以诱导或许能为治疗免疫相关性疾病和慢性感染提供新的思路和方向。

[1]Rourier E,Luciani MF,Mattei MG,et al.CT LA-8,cloned from an activated T cell,bearing AU-rich messenger RNA instability sequences,and homologous to a herpesvirus saimiri gene[J].J Immunol,1993,150(12):5445-5456.

[2]Honorati MC,Neri S,Cattini L,et al.Interleukin-17,a regulator of angiogenic factor release by synovial fibroblasts[J].Osteoarthritis Cartilage,2006,14(4):345-352.

[3]Zhang JY,Zhang Z,Lin F,et al.Interleukin-17-producing CD4+T cells increase with severity of liver damage in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,51(1):81-91.

[4]Bettelli E,Korn T,Oukka1 M,et al.Induction and effector functions of TH17 cells[J].Nature,2008,453:1051-1057.

[5]Xia L,Tian D,Huang W,et al.Upregulation of IL-23 expression in patients with chronic hepatitis B is mediated by the HBx/ERK/NF-κB pathway[J].J Immunol,2012,188(2):753-764.

[6]Gu Y,Yang J,Ouyang X,et al.Interleukin 10 suppresses Th17 cytokines secreted by macrophages and T cells[J].Eur J Immunol,2008,38(7):1807-1813.

[7]Coury F,Annels N,Rivollier A,et al.Langerhans cell histiocytosis reveals a new IL-17A-dependent pathway of dendritic cell fusion[J].NatMed,2008,14(1):81-87.

[8]Gu Y,Hu X,Liu C,et al.Interleukin(IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8,IL-6 and tumor necrosis factor-alpha in aplastic anaemia[J].Br J Haematol,2008,142(1):109-114.

[9]Cai Y,Shen X,Ding C,et al.Pivotal role of dermal IL-17-producing γδT cells in skin inflammation[J].Immunity,2011,35(4):596-610.

[10]刘钧天,郑捷.真皮IL-17分泌型γδT细胞在炎症性皮肤病中起关键作用[J].实用皮肤病学杂志,2012,5(2):126-127.