为全球脑卒中预防开出精准的“中国处方”

凌寒　张皓臣

2015年5月7日至10日，由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会和中华预防医学会主办的“2015中国脑卒中大会”在北京国家会议中心隆重召开。在这场学术交流盛会上，一项由中华医学会心血管分会主任委员、北京大学第一医院霍勇教授作为领衔专家的重大科研成果——“中国脑卒中一级预防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）”，于5月9日重磅发布。这项重大科研课题的研究结果表明：降压药辅以叶酸能更有效地降低高血压患者发生脑卒中的风险。使用依那普利叶酸片（简称“依叶”）治疗，相比单纯使用其他降压药，额外多降低脑卒中21%，而且H型高血压人群获益会更大。

国内外心血管病研究领域的专家学者普遍认为：这个重大课题不仅是迄今我国研究者独立完成的、最大样本量的一级预防研究，而且还是一项完全遵照国际标准的大型、随机、双盲对照临床研究。这项研究揭示了中国高血压患者多发脑卒中的原因，并为中国特色的心血管疾病防治提供了确凿的循证医学证据。

在2015年中国脑卒中大会间隙，本刊记者围绕与此相关的话题，对霍勇教授做了深入采访。

中西方人群脑卒中病因

有明显差异

据世界卫生组织统计，全世界每6个人中就有1人可能罹患脑卒中，每6秒钟就有1人死于脑卒中，每6秒钟就有1人因为脑卒中而永久致残。

霍勇教授介绍说，中国科学家通过研究发现，导致中国人脑卒中高发的最重要危险因素是由于遗传及环境的影响，中国高血压患者血液中同型半胱氨酸（Hcy）普遍升高，这种患者发生心脑血管疾病的风险比普通人高12至28倍。而且，在此之前的很长一段时间内，谈起中国脑卒中居多不下的原因，我国医学界最主要的解释是高血压患者多、血压控制差。但随着研究的深入，不少科学家从中发现了中西方人群的明显差异，那就是“国外高血压走心，中国高血压走脑”。中国高血压人群中，脑卒中与心肌梗死事件的比值约为5∶1至8∶1，而在国外高血压人群中，这一比例约为1∶1。

那么，为什么中国人容易得脑卒中？霍勇教授说，北京大学第一医院曾与安徽省生物医学研究所联合开展的一项历时12年，近4万人参与的大规模队列研究，终于揪出了“罪魁祸首”——同型半胱氨酸，其“学名”叫做Hcy。

据霍勇教授介绍，医学研究结果表明，血浆中Hcy浓度每升高5μmol/L，脑卒中风险就增加59%；Hcy每降低3μmol/L，脑卒中风险就降低24%。该课题组经过研究大量资料还发现，Hcy和叶酸密切相关。

我国传统的烹饪方式使人群叶酸水平普遍偏低，而遗传因素中一种“坏”的基因突变，也会导致叶酸利用障碍。在这种交互作用下，就形成了高血压多发脑卒中的“中国特色”。中国学者将这种伴有Hcy水平升高的高血压称之为“H型高血压”。而在我国3亿高血压患者中，H型高血压患者约占75%。我国居民叶酸缺乏的比例高达20%到60%，而美国这一数字仅为0.06%。霍勇教授对此指出，叶酸和Hcy水平呈负相关，对于高血压患者来说，补充叶酸可以降低患者体内的Hcy水平，0.8 mg是非常适宜的剂量。

那么，既然叶酸是一种广泛存在于蔬菜水果中的微量元素，可否通过调整饮食的方式补充叶酸，进而治疗H型高血压呢？对此霍勇教授解析说：“这当然是最理想的状态。但是，中国传统的煎、炸、炒等烹饪方式，大大破坏了食物中的叶酸，影响吸收，每天大量生吃新鲜水果蔬菜的人还是占极少数。此外，还有一种基因突变的存在，使1/4的亚洲人群血浆Hcy升高，且对食物添加叶酸不敏感。因此，从严格意义上说，每个高血压患者都应该做H型高血压的鉴别。鉴别方式很简单，到医院抽血化验血液中同型半胱氨酸的含量，即通过测定血浆标本来检测Hcy值。其检测标准是：成人空腹血浆的Hcy浓度≥10 μmol/L，即为超标。如果已经确诊为H型高血压，还是建议采取规范药物治疗。”

用我国一类原创药主导研究

“预防脑卒中，当务之急是重视‘H型高血压。”在采访中霍勇教授指出。他继续解释说，Hcy是人体细胞代谢过程中的有害中间产物，如果它在血液中高于10 μmol/L，就可能损伤血管内皮细胞，影响血管的通透性，引发动脉硬化，从而增加卒中风险。更为危险的是，它还是高血压的“大帮凶”。

在上述背景下，始于2007年《柳叶刀》，终于2015年《美国医学会杂志》，霍勇教授作为“中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）”的首席科学家，带领他的研究团队对20702例无脑卒中和心肌梗死病史的成年高血压患者进行了长达4年半的干预和跟踪之后，将中国学术力量展示给全世界医学同行，同时也探索出了一条具有中国特色的心血管防治之路。

回顾起这一研究项目的开展过程，霍勇教授表示，早些时期，考虑到中国高血压人群Hcy升高具有普遍性，以及高血压和Hcy升高在导致脑卒中发生上的协同作用，我们有理由相信，同时控制高血压与高Hcy血症可能是降低我国脑卒中高发的重要手段之一。而且在10多年前，科学家已经发现了“低叶酸——高Hcy——高卒中发生率”这一不良事件链条，但这个证据链条是否能成立，国内外尚没有一个研究来证实。当然，医学界对此也存在反对的声音。

尽管如此，霍勇教授还是顺着自己的思路，想对叶酸和脑卒中的关系探个究竟。于是，他率领团队对8项涉及16000多人的随机对照试验进行了荟萃分析，也就是将国内外发表过的相关文章又做了统计和分析，2007年6月，《补充叶酸预防脑卒中疗效的荟萃分析》一举登上著名的医学杂志《柳叶刀》，论文结论令人振奋：“补充叶酸能够使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险显著下降25%。”同时，该研究结果还强烈提示，我国恰恰属于补充叶酸治疗效果最好的区域。

与此同时，我国学者开始将这种“伴有同型半胱氨酸水平升高”的高血压命名为“H型高血压”。在我国，预计存在多达2亿H型高血压的患者，这已成为预防脑卒中的“当务之急”。但在这时，新的问题又来了，截至2007年，关于补充叶酸的大规模临床研究几乎都是在国外人群中开展的，中国人没有自己的相关研究，还有些研究因为方法或技术差异，出现了阴性结果，即补充叶酸对心脑血管事件预防无效。这个谜题究竟应该怎么解？

带着这些疑问，基于前期研究的方向和证据，霍勇教授组建团队开始了更大胆、合理的进一步“实践”——开展“中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）”。

霍勇教授说，CSPPT研究于2008年5月正式启动。除霍勇本人担任执行委员会主席和主要研究者外，项目组还邀请到时任世界高血压联盟主席的刘力生教授担任指导委员会主席、中华预防医学会会长王陇德院士担任数据安全监察委员会（DSMB）主席、北京大学第一医院黄一宁教授担任终点事件判定委员会主席，国内相关领域以及地方大批专家也投身此研究中。如此强大的专家团队为研究的顺利实施，提供了学术保障。

令人称道的是，在中国人群身上研究中国脑卒中的预防问题，霍勇教授同样选择了中国特色的“实验材料”——“依那普利叶酸片”，简称“依叶”，它是我国自主研发的一类创新药，其适应证正是“H型高血压”，并得到了《中国高血压防治指南》的推荐。之后在对中国20702例无脑卒中和心肌梗死病史的成年高血压患者进行了长达4年半的跟踪研究后，CSPPT研究终于揭晓了谜底：“含有叶酸的降压药，能更有效地降低高血压患者发生脑卒中的风险。”他们的研究结果直接证明了长期服用依那普利叶酸片，在降压的同时显著降低血浆Hcy水平；与降压药协同作用，额外多降低脑卒中风险21%，而H型高血压人群则获益更大。

这与之前的预期一致，“低叶酸——高Hcy——H型高血压——高卒中发生率”；含有叶酸的降压药——降压降低Hcy——更有效降低脑卒中风险。这一证据链得到了完美的双向验证。

据记者了解，通过这项迄今为止中国研究者独立完成的、完全遵照国际标准、最大样本量的一级预防研究，霍勇教授回答了两个深层次的问题：首先解释了为什么中国人易患脑卒中的问题；更重要的是，他们为脑卒中的预防提出一种简单、易行、经济的措施。

就这样，从预判，到站在美国心脏病学会年会上向同行宣讲，再到5月9日在2015中国脑卒中大会上重磅发布，在数十位国内外知名专家的指导和帮助下，霍勇教授带领他的团队，用8年时间，为全球脑卒中预防开出了一张科学循证、靶点明确、疗效显著的“中国处方”。

将对全球脑卒中的

预防产生深远影响

采访前记者了解到，霍勇教授长期从事心内科医疗、教学及科研工作，对心血管疑难、重症的诊治具有丰富的临床经验和娴熟的技能。近10年来，他对心血管疾病的介入治疗有深入的研究，擅长于冠心病的介入治疗，连续多年个人冠脉介入例数及总例数居全国前列，先后帮助300余家省市级医院开展介入治疗并每年举办2次冠心病介入治疗培训班，同时每年在不同的省市举办一次全国性的大会——“全国介入心脏病学论坛”，有力推动了心血管介入诊疗技术在中国的不断普及、规范和提高，引领了行业的蓬勃发展。

在开展临床工作的同时，霍勇教授还进行了多项临床研究，其主要研究方向为冠心病介入治疗及术后再狭窄的形成机制研究，这有力地推动了中国心内科医师行业健康有序发展和战略性防控慢病事业。他积极参与国家心脑血管疾病人群防治工作，并以主要参加者先后获原卫生部、国家科委科技进步奖两项，获中华医学会二等奖两项，获第八届“中国医师奖”、“第十三届吴阶平—保罗·杨森医学药学奖”，获“吴阶平创新奖”，第十届Lumen Global“年度成就奖”及华夏医学科技奖一等奖等。承担国家攻关课题和“863”课题各一项，牵头实施国家“十一·五”科技支撑计划课题“冠心病早期诊断和综合治疗技术体系的研究”。牵头“十二·五”国家科技支撑计划课题“急性冠脉综合征的综合干预及转归的研究”、“十二·五”国家“重大新药创制科技重大专项”、“马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平在高血压治疗中的比较效果研究”及“十二·五”重大专项“依那普利叶酸片预防脑卒中的上市后临床研究”等。

尽管已经取得了如此丰硕的学科成就，但在2015年3月15日，当霍勇教授站在美国心脏病学会2015年度会议讲台上发布CSPPT研究成果时，仍立即得到了全世界医学同行的一致认可和强烈反响，仅当天要求采访的美国媒体就超过了20家。尽管欧美学界曾经在相当长一段时期内对补充叶酸在卒中预防中的作用持否定态度，但CSPPT这一重大课题研究已经改变了他们的看法。

在世界著名医学杂志《美国医学会杂志》配发的同期述评中，哈佛大学资深流行病学家和营养学家均对该研究给予了“补充叶酸预防脑卒中：精准设计完胜其余”的高度评价。

CSPPT研究让脑卒中的未来预防更加“精准化”，并指明了一条从高血压人群细分到H型高血压人群、再到携带“坏”突变基因的H型高血压人群的精准医疗之路。

这张给脑卒中预防开出的“处方”不仅对中国人有意义，为我国更加经济、安全、有效地开展脑卒中预防提供了关键的科学证据，而且具有全球性的深远影响。因为世界上数以亿计的人群，包括中国北方地区、俄罗斯、东欧等地，依然存在叶酸水平较低的问题；而叶酸补充或强化是安全和低廉的，而且还可能带来其他益处。

对此研究，霍勇教授认为：“这是我国多学科领域专家合作在转化医学研究方面取得的一项重要成果。我们给全世界脑卒中预防开出了‘大处方。”

中国工程院院士、中华预防医学会会长王陇德教授认为：“CSPPT研究是迄今为止世界上首个以脑卒中作为主要终点进行的大规模叶酸一级预防循证医学研究，为我国更加经济、安全、有效地开展脑卒中预防提供了关键科学证据，甚至可能影响未来我国相关卫生政策的制定。CSPPT对全球卒中预防同样具有指导意义。”因为即使在美国这样长期实行了谷物中强化补充叶酸的食品政策、且人群自我补充叶酸也很普遍的国家，在携带突变基因型或轻中度血浆叶酸水平低下的人群中，仍有通过更个体化的叶酸疗法，进一步降低脑卒中风险的受益空间。

中国科学院院士、广东省肾脏病研究所所长侯凡凡说：“中国脑卒中一级预防研究”同时也是我国多学科领域专家合作在转化医学研究取得的一项重要成果，心脑肾等血管并发症是高血压致死致残的主要原因。此项研究还探讨了服用含叶酸的降压药对高血压其他重要靶器官的损伤，如肾功能减退的防治作用等，为高血压肾损伤的一级预防提供了重要证据。

在2015年中国脑卒中大会上，有更多的学者认为：“中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）”结果不仅为防治中国特色的高血压提供了理论基础，还将对全球脑卒中的预防产生深远影响。

专家简介

霍勇，北京大学第一医院教授、主任医师、博士生导师、美国心脏学院院士（FACC），现任北京大学第一医院心内科及心脏中心主任、北京大学医学部心血管内科学系主任，系世界华人医师协会副主席、世界华人医师协会心血管医师协会主席，亚太心脏协会（Asia Pacific Heart Association， APHA）主席、亚太介入心脏病学会秘书长，中华医学会心血管病学分会主任委员、国家心血管病专家委员会第一届委员会副主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会前任会长、中华医学会心血管介入治疗培训中心主任，国家卫生和计划生育委员会心血管疾病介入诊疗技术管理专家工作组组长、国家卫生和计划生育委员会心血管内科专科医师考试专家委员会主任委员、国家卫生和计划生育委员会合理用药专家委员会心血管药物专业组组长，《美国心脏病学院杂志介入分册（中文版）》等多种专业学术期刊主编，全国政协委员、民进中央委员、民进中央科技医卫委员会副主任等。