鼓励新药创新，严打数据造假

由于国务院点名要求整改“药品审评审批”，近期多项措施密集出台，反映出药品审批改革两大目标，一方面通过重视药品质量鼓励创新，另一方面提升仿制药水平，避免低水平重复。

南方周末记者 袁端端

发自北京

“最近太忙”“没有时间接受采访”“都下去自查了”……最近给医药企业高管打电话，得到的大多是这样的回复，原因是与药品评审综合改革相关的政策近期密集出台。

2015年7月31日，国家食药总局（以下简称CFDA）发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》，向社会公开征求意见。业内形象地称之为“7·31公告”。

尽管药品评审综合改革是国家食药总局今年的工作重点之一，但“药物临床试验数据自查”“严控药品再注册”等一系列政策还是让业界措手不及。

一个揣测是，2015年7月30日国务院办公厅公布了《关于对全国第二次大督查发现问题进行整改的通知》，CFDA是被点名的9个国家部门之一，问题主要是药品审评审批，国务院要求8月15日前上报整改方案。

“药品安全的原则是所有法规的基础。政府一系列的规则都展示了坚持安全和有效标准的同时，要加快审批速度。”一位参与“7·31公告”设计的学者说。

高压34天

气氛从7月22日开始变得紧张。

当天，CFDA下发通知，参照国务院“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的提法，给各企业的药物临床试验数据限时自查定下“四最”严令，提交截止时间是8月25日。

据统计，列入药物临床试验数据自查核查品种清单的，共有1622个受理号，牵涉到国内103家上市公司。有业内人士用前段时间“查配资引发股灾”来形容此次“自查”的影响力。

“这种类比有些片面。涉及用药安全，一点都不为过。在临床上都造假，药能安全吗？”北京一家医药咨询公司的董事长说，他在今年春节前就参与CFDA的改革设计，讨论的重点是“先疏通一万七千多件审批存量”。

CFDA副局长吴浈在7月27日部署临床数据自查工作的电视电话会议中也作了政策说明：目前药物临床试验中的问题比较严重，不规范、不完整的问题非常普遍，不可靠、不真实、弄虚作假的问题确实存在，已经严重影响了药品审评审批的正常进行。

临床试验的数据质量，是各国药监部门用于支持药物审评上市的核心依据。

此次自查政策的理想状态是，通过自查核查，能发现一批临床试验不规范、数据不完整、不能证明药品安全有效的产品，使其主动退回或撤回，减少待审批的存量。同时也能查处一批临床试验不真实、不可靠，甚至弄虚作假的产品，真正起到震慑作用；最终确保临床试验从此走向规范。

现实问题是大小企业都措手不及。有的受理号最早可追溯到2002年。有消息称，已经有非常知名的药企主动撤回新药批件。

“这段时间大家都很紧张，大家马不停蹄在外面跑，可有的试验都是七八年前做的，怎么能这么短时间追踪检查出来？”某家国内大型药企的临床负责人说。她很担心，在如此短的时间内如何能保证自查清楚，而对具体项目，CFDA也没有给出十分具体的条款哪些错误是必须纠正的，必须上报的。企业最终可能还是查到哪儿算哪儿，“报上去交差”。

在她看来，更关键的是完善机制，应该逐步规范化，持续监管，而不是猛然“动大手术”。

数据造假如何发生？

影响不止在制药企业，围绕临床试验进行的是一连串的闭环系统。

一般来说，制药企业会将临床试验委托给医药研发外包服务机构（简称CRO），CRO公司联合医院和医生完成临床项目，数据返回给制药企业。CRO公司是专门为企业外包临床试验方案的公司，包括选择医院、医生、临床试验监察工作，数据搜集管理，统计分析以及统计分析报告的撰写等等。

在新药临床试验的利益链上，药品企业掏出的大笔临床试验费用，四分之一会支付给CRO，剩下四分之三则要支付给医院。于是，三方变成了紧密的联合体。

自查公布之后，CRO公司泰格医药接到了国内很多企业请求他们协助自查的申请，而该公司经手的项目中，已有十多个在本次CFDA公布的项目之中。

“但我们一点都不紧张，我相信试验的真实性没有疑问。”泰格公司的副总经理陈文很有信心。

他十年前就进入了这一行业，和任何一个充满竞争的商业市场一样，总有一些企业在暗地里搅浑水。

“所有的临床试验都会有一个固定成本，如果大大低于这一成本，就肯定有问题，但就是有CRO公司会做。”陈文说，一开始只有少部分企业选择这样的低价服务，但因为侥幸通过审批，越来越多的厂家带着法不责众的心理选便宜的，而对CRO公司作假、数据不规范也“睁只眼闭只眼”了。

做临床试验的医院，很难说在多大程度上参与了数据作假或不规范的行为。南方周末记者了解到，“自查令”公布后，京津冀的一些三甲医院专门召开了会议，内部通报，要求各科室主任严格执行医院的临床试验标准，防止出现任何问题。

在中国，具备临床试验资质的医院有四百多家，多是大型三甲医院，而这些医院和医生往往都是最忙的群体，现实困境使得临床试验的质量堪忧。

南方一家知名三甲医院科研处处长告诉南方周末记者，医院作假的方式会有很多种，包括受试者造假、病例数更改、流程简化等。他在参与CFDA评审时曾发现过三种情况：一是统计上会出现“同一张床同一天收住十个病人”；二是不同病人（受试者）使用同一张化验单。三是在毒性研究中，明明是不同研究，却采用同一批试验动物的病理图片，即试验没有做，就出安全性评价报告了。

“2006年前造假是常态。现在我审过的几个仍然有作假现象，不仅是大陆，欧美、台湾地区的企业也有。”该处长说。

而更多时候是试验后的环节，一些企业为达到审评要求，联合CRO修改数据。

“就怕一旦临床试验的数据有问题，医院会把责任推到CRO公司和企业那里，而药企又会怪CRO公司。”陈文说。

系统性的造假方式不仅在中国。今年1月，欧洲药品管理局（EMA）建议暂停近50种印度GVK Biosciences公司仿制药的上市批准，因为该公司在过去5年有篡改部分仿制药临床研究心电图数据的违规行为，药监部门不得不怀疑其临床数据的真实性和完整性。GVK是一家知名的CRO公司，承担了包括雅培、山德士、Mylan制药以及武田制药公司在内的众多药物公司的研发工作，大约七百多个药物都卷入了该危机。

试验数据造假是极为严重的行为。这一轮核查如果发现，三年内其申请将不被受理，相关人员将列入黑名单，也会在行业内掀起一轮“洗牌”。而在此前，国内几乎查不到因临床试验阶段数据造假而被公开处理的药企、医院或CRO公司的名单和信息。

鼓励创新避免低水平重复

“这次药品审批改革，完全是根据中国国情定的。”一位曾经在美国FDA供职的华人审评员对南方周末记者说。

他认为，CFDA这次摆脱了以往一直向美国学习的旧框架。“通过自查，一批企业将会撤回和退回申请，而通过提高门槛，又会减少一批待审批的存量。”

7·31公告的重点是：提高仿制药审批标准；仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批；退回不符合条件的注册申请等。

多项措施集中透露药品审批改革的两大目标：一是通过重视药品质量问题来鼓励创新；二是大力提高仿制药的水平，剔除低水平重复品种。后者更具“中国特色”。

前述参与制定改革方案的学者说，几项新政策实际都没有超出以往法规的范围，只是执行力度变大了。以往国内企业整体研发水平较低，数据质量不好，审评执行较为松散。因为国务院整改要求在8月15日上报结果，“7·31公告”在一定程度上是一个“应急方案”。

有外界评论认为，CFDA的大量精力放在对外，特别是针对企业上。实则不然，一位参与药品审评中心改革设计的专家说，现在是内外双管齐下。过去的几个月，药品审评中心内部进行了一系列举措，通过对外招聘、从各省借调审评员、和北京大学合作培训、和中检院签约评审项目等等。今年5月还大幅提升了评审费用。所有举措都力图解决两个矛盾：一个是消化现有待审存量，二是减少未来增量。审批改革总体思路坚持鼓励创新、突出临床需求、促进行业健康发展的原则。

最近一周，CFDA还在密集召开关于药品审评中心改革的会议。据一位参会的专家透露，在年底之前，上市许可人制度的试点和新药、仿制药的分类及定义会有明确的结论。

“这是最为迫切的内容。上市许可人的试点将推动新药创新，而新药定义问题将解决现在一直未解决的瓶颈问题。”上述专家说。

上市许可人制度可以最大限度地鼓励创新。此前，我国对新药的定义一直是指未曾在中国境内上市销售的药品。但随着中国与欧美的药品上市速度的差距拉大，有些欧美药品在进入中国时已经在海外上市数十年了，质量和安全性都得到长期验证。如果再按照中国新药的定义进行注册审批，以及临床试验，显然不太合理。

和发达国家一样，这一轮改革也对儿童药、首仿药以及申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。但用于罕见病的孤儿药因为始终定义不清，并没有列入到优先序列。

前述与会专家还发现，CFDA在努力透明公开，现在关于改革的方案都会出征求意见稿或试行稿，而以往都是一声令下便开始执行了。

“阳光是最好的防腐剂，征求本身是姿态，也是进步。”他说。