性别、吸烟状态及病理类型对肺癌患者化学治疗和手术预后的影响

钟文昭 李巍 黄劭洪 廖日强

虽然烟草相关肺癌占肺癌的大部分，但数据提示15%的男性和53%的女性肺癌患者属终生非吸烟者。自从研究表明表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)在非小细胞肺癌非吸烟者中的治疗反应率高于吸烟者，EGFR-TK区域的活化突变也更常见于非吸烟肺癌 (LCINS)后，LCINS作为一种特殊类型的肺癌被提出并引起广泛关注[1-3]。LCINS的主要致病人群是女性，雌激素被认为是危险因素。LCINS最常见的病理类型是腺癌，多为周围型。腺癌和LCINS是EGFR-TKI治疗的临床获益人群[1]。有研究提示在非选择性人群中女性肺癌预后比男性好[2-3]。近年，笔者尚未见全面评价肺癌患者的临床特征对传统治疗反应和预后差异的报道。为此，本研究对性别、吸烟状态、病理类型各亚组肺癌患者的预后进行了分析，旨在评估性别、吸烟状态、病理类型对肺癌患者化学治疗和手术预后的影响，现报告如下。

对象和方法

一、研究对象

选择一组连续性5年肺癌患者。所有患者均经病理活组织检查 (活检)确诊肺癌，临床分期通过全面检查评估，化学治疗效果由科内讨论确定，术后分期由手术组结合病理活组织检查 (活检)确定。患者治疗方案参照当时最新美国国立综合癌症网络 (NCCN)和中国肺癌临床指引，根据患者具体情况采用个体化模式。

二、研究方法

1.资料收集和随访

在全面收集基线资料的基础上，每例患者建立随访登记表随访至研究结束。对于完全切除患者，每半年复查1次胸腹部CT，2年后每年复查1次，嘱患者在出现相关症状时复诊。手术不完全切除患者每3个月复查1次。术后随访重点记录的参数包括复发时间、转移时间、复发部位、转移部位、死亡时间或者末次随访时间。

2.观察指标

从性别、吸烟状态、病理类型3个方面评估不同亚群患者对化学治疗毒性、化学治疗效果、手术切除情况、术后并发症、无瘤生存期 (DFS)和总体生存期 (OS)的差异。

三、统计学处理

使用SPSS 13.0统计分析软件处理数据。连续性资料以表示，分类资料以百分比表示。在患者特征中，无序分类资料的组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法;等级资料组间比较采用秩和检验;连续性资料组间比较采用t检验。生存资料用Kaplan-Meier分析，组间差异用log-rank检验评估。双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。末次随访时患者仍存活判为删失。

结 果

一、入选病例特征

1.总体特征

本研究共纳入616例肺癌患者，年龄在男女间分布比较差异无统计学意义 (P＞0.05);女性以非吸烟腺癌为主，男性以吸烟鳞癌为主 (P＜0.01);男性鳞癌稍多于腺癌，而女性腺癌远远超过鳞癌，见表1。286例患者接受肺癌切除术并被纳入手术切除情况、术后并发症和术后生存情况分析。

2.化学治疗毒性反应

性别与一线化学治疗血液学毒性无关 (P＞0.05);男性一线化学治疗非血液学毒性低于女性(P＜0.05);吸烟状态和化学治疗血液学与非血液学毒性均无关 (P均＞0.05)，见表2。

3.化学治疗效果评价

本研究中，化学治疗2个疗程的有效率 (完全缓解率与部分缓解率之和)为32.5%(68/207);性别、吸烟状态、病理类型均与化学治疗效果无关 (P均＞0.05)，见表3。

表1 入选研究的肺癌患者特征

表2 化学治疗毒性在肺癌患者性别及吸烟状态间的差异 例

表3 化学治疗疗效在肺癌患者性别、吸烟状态及病理类型间的差异 例

4.手术切除情况

性别、吸烟状态、病理类型均与手术切除情况无关 (P均＞0.05)，见表4。

表4 手术切除情况在肺癌患者性别、吸烟状态及病理类型间的差异 例 (%)

5.术后并发症

男性术后并发症发生率高于女性 (P＜0.05)，吸烟者术后并发症发生率高于非吸烟者 (P＜0.05)，病理类型与术后并发症发生率无关 (P＞0.05)，见表5。

表5 术后并发症在肺癌患者性别、吸烟状态及病理类型间的差异 例 (%)

6.预后

6.1 性别、吸烟状态、病理类型单因素生存分析

腺癌患者的DFS长于非腺癌患者 (P＜0.05);女性、非吸烟、腺癌患者OS比男性、吸烟、非腺癌患者明显延长 (P均＜0.05)，见表6。

6.2 吸烟状态和病理类型多因素生存分析

非吸烟腺癌4个亚组的术后总体生存期比较差异有统计学意义，组间两两比较示非吸烟腺癌与吸烟非腺癌之间的DFS和OS比较差异均有统计学意义 (P均＜0.05)，见表7。

表6 DFS、OS在肺癌患者性别、吸烟状态及病理类型间的差异

表7 吸烟状态和病理类型各亚组肺癌患者的预后比较

讨 论

LCINS的主要患病人群是女性。腺癌是LCINS最常见的病理类型，占60%。肺腺癌的发生主要有2条通路，KRAS突变几乎仅见于吸烟相关肺癌(TALC)，而EGFR突变是LCINS发现的第一个分子指标，性别差异相对次要。LCINS作为一种特殊类型，致病原因仍未阐明，可能遗传背景发挥更大的作用，EGFR-TKI在该人群的有效率特别高的现象是目前的研究焦点[3-7]。

LCINS和TALC对化学治疗有效率差异的相关报道不多，在采用厄洛替尼和化学治疗联合的TRIBUTE临床试验中，单用化学治疗组未发现吸烟和非吸烟者间的生存率差异[8]。关于LCINS和TALC对EGFR-TKI的治疗反应，从吉非替尼到厄洛替尼，从回顾性到前瞻性研究，从ISEL到BR21均提示TKI对LCINS的疗效优于TALC。在预后方面，有报道显示腺癌中非吸烟者预后比吸烟者好[9]。关于性别对预后的影响，有报道示手术女性肺癌生存期高于男性[10]。最近也出现了接受化学治疗或者手术的女性腺癌患者预后比男性鳞癌患者好的观点[11-12]。综合目前收集到的资料，近年正不断涌现和以往传统观念偏向“腺癌预后相对较差”背道而驰的观点。

本研究发现，非吸烟女性腺癌和其对立面相比，并未见对传统治疗有不同的反应差异。女性非吸烟肺癌的术后并发症发生率低于男性，这可能由于吸烟患者呼吸道纤毛运动下降，术后排痰能力降低，肺部并发症升高。但是从DFS和OS生存分析中发现，腺癌的DFS长于非腺癌;女性、非吸烟、腺癌根治术预后比男性、吸烟、非腺癌好，这种优势尤其见于非吸烟、腺癌。总体而言，非吸烟、女性、腺癌尤其是非吸烟、腺癌根治术的预后比男性、吸烟、非腺癌好。文献报道， “腺癌状态”、“吸烟状态”和“EGFR突变状态”三者是EGFRTKI治疗反应率独立的预测因子，LCINS本身就是评估肺癌预后的因素，非吸烟、腺癌患者中除了EGFR突变外，可能存在其他未发现的重要分子通路[4]。

近年来，腺癌的绝对数和相对数都在持续攀升，但非吸烟腺癌这一亚群预后较好的原因仍未完全阐明[13]。既往一般认为，腺癌的预后较差，主要由于腺癌早期侵犯血管和淋巴结，易于发生远处转移;其次，腺癌大多数是周围型，早期无明显临床症状，一旦出现症状，绝大多数失去根治的机会[14]。但本研究提示，非吸烟腺癌的预后较非吸烟非腺癌好，与上述的结论相悖，其详细的分子机制仍有待进一步研究阐明。

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