房健民：追求抗癌药物的“精确制导”

庞贝+杨进平

到目前为止，彻底治愈癌症，仍然是医学界的一个梦想。虽然前路遥远，但是仍有人孜孜不倦地朝着这个梦想进发，房健民博士就是其中一个。

如果说传统治疗方式是模糊打击的话，那么ADC药物就是“精确制导”。

ADC药物是抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates）的简称，利用单克隆抗体的特异性和小分子毒素对肿瘤细胞的高效杀伤能力，可以靶向杀伤肿瘤，治疗效果好、副作用小。

可以说，ADC药物代表着生物药物研发的最前沿，技术复杂，难度极大。在ADC药物创新创业领域，房健民博士可说是坚持攻坚，卓然出众。

房健民用实实在在的创新和创业诠释着一名医药研究者最深沉的内心独白：“作为生命医学的一位研究者，我感到有责任研发广大中国人民承担得起的新药，尤其是最先进的药物，尽管有很多困难，我都将把新药研发作为自己的毕生追求。”

ADC治疗 抗癌药物新方向

全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国每年新发肿瘤病例约为312万例，每分钟有6人被诊断为癌症，人们一生中患癌概率为22%。其中，肺癌、胃癌、肝癌成为每年死亡人数最多的癌症，而乳腺癌、宫颈癌使女性健康受到威胁。

治疗癌症的传统方法有三种：手术治疗，即切除肿瘤及其周围有可能被癌细胞侵占的组织；放射治疗，即以放射线照射患病部位；化学治疗，即口服或注射抗癌小分子化合物药物来杀死癌细胞。但这些方法都有局限，手术可能无法彻底清除癌细胞，放射治疗和化学治疗则会误伤正常细胞。

其实除传统的手术切除、化学治疗、放射治疗三种常用手段外，目前最先进的是采用靶向药物进行治疗，而靶向治疗的研究热点之一是ADC药物。

ADC药物由单克隆抗体与小分子药物（细胞毒素）偶联而成，其作用机理是通过单克隆抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原，然后利用细胞的内吞作用使小分子药物进入肿瘤细胞内产生药力，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。

就ADC药物而言，由于杀伤力强大的小分子药物进入肿瘤细胞内才释放，因而不仅显著提高了药物的安全性，大幅度地降低了副作用，而且极大地增强了有效性，疗效远高于同靶标的普通单克隆抗体。

或许是高处不胜寒，目前，全球仅有美国公司生产的两种ADC药物在临床使用，分别是美国西雅图遗传公司生产的用于治疗淋巴瘤的“艾迪赛特注射液”（Adcetris Brentuximab Vedotin）和美国基因泰克公司生产的用于治疗HER2高表达转移性乳腺癌的“T-DM1”（Ado-Trastuzuma Emtansine）。

当前，全球生物制药公司正在这个领域展开激烈角逐，竞争愈演愈烈，光美国就有三十几个ADC药物正在进行临床试验。我国科学家也在这个领域迎头赶上，夜以继日，分秒必争，房健民博士就是其中的领跑者。

房健民攻坚 硕果与新苗共育

房健民，1962年生于浙江，博士，教授，博士生导师。加拿大Dalhousie大学理学院生物系博士，美国哈佛大学医学院博士后。长期从事生物药物研发和重大疾病的机理研究，尤其是肿瘤的发生发展的机理研究。研究成果发表于《自然-生物技术》、《美国科学院学报》、《肿瘤研究》等著名学术刊物，有20多项发明专利，多个发明获得美国、欧洲、日本等国家的专利授权，并曾获中国国家科技进步奖二等奖，加拿大Killam 学者奖，加拿大NSERC博士后奖等。

完成博士后工作后，从2000年到2009年，房健民博士一直在美国从事生物药物研发。

2009年，应同济大学校长裴钢院士邀请，房健民从美国硅谷全职回国，任同济大学生命科学和技术学院分子医学实验室负责人、教授、博士生导师，随后筹建了同济大学苏州研究院和同济大学高等研究院烟台生命科学研究院，并任研究院常务副院长。

2010年，他被中组部聘为海外引进高层次创新人才“千人计划”国家特聘专家。他还是上海市“浦江学者”和山东省“泰山学者”。

“重大新药创制”科技重大专项是国务院直接领导的国家16个重大科技专项之一，总体专家组由我国顶级的药物权威专家组成。2012年，房健民教授被卫生部和科技部聘为“重大新药创制”科技重大专项总体专家组成员。

从事生物新药研发多年，房健民教授在这一领域可以说是硕果与幼苗共育，创新与创业并举。

新药创新难度极大，研发周期漫长，投资巨大，一般每个新药需要十年以上的时间，而且失败机率极大。目前，创新药物大多由国际跨国公司研制，价格很高，以单克隆抗体药物，每个疗程的药费大多需要十万美元以上，因此我国广大病人没有享受到现代科技带来的成果。

新药研发从分子筛选、体外实验、动物实验、质量标准建立、规模化生产、到临床试验，每一步都有许多困难需要克服，每一步都有意想不到的障碍——“每天面对的是太多的失败和挑战。”然而这一切并未改变房健民攻坚克难的初衷。因为“我们研发的新药对人类健康具有重大意义，ADC肿瘤药物将可以延长多种肿瘤病人的生命，‘泰爱药物为自身免疫病疾病患者减少痛苦，‘康柏西普新药已经为上万失明患者带来光明。”

让我们回顾一下这名生物医药研究者的创新之路：

房健民是我国眼科国家一类新药“康柏西普”（商品名：郎沐）新药分子的发明人和分子设计人。

“康柏西普”是一个抗血管新生药物。房健民早年在血管新生治疗理论之父、哈佛大学医学院福克曼教授的实验室完成博士后研究，自此以后血管新生一直是他的主要研究方向。根据对血管新生调控的深刻理解，他设计了一系列抗体融合蛋白，并进行了实验室筛选、优化、细胞表达和动物试验等工作，取得了一个理想的药物分子。

为了尽快实现产业化，房健民博士将该药物分子转让给了成都康弘药业，由成都康弘药业主导开发，在国内外科研人员和临床专家的共同努力下，完成了治疗导致老年失明的老年黄斑变性的第I期到第III期临床研究，并于2013年11月由国家药监局（CFDA）批准上市，2014年上半年开始在医院全面推广，成为我国第一个具有全球知识产权的抗体类眼科一类新药，在国内和国际眼科领域都产生了巨大影响。

该新药对老年性黄斑变性导致的失明具有非常好的疗效，不仅打破了国外制药公司垄断中国眼科药物市场的局面，而且疗效比著名跨国公司在中国的产品更好，价格显著降低，为我国广大因黄斑变性、糖尿病等导致的失明患者带来了光明。

目前，该药还在进一步开展临床试验，扩大眼科疾病的应用范围，将为更多的病人带来治疗的希望，例如可以治疗糖尿病视网膜病变导致的失明等。同时，该药对肿瘤也有非常好的疗效，正在开展临床试验。

自美回国后，房健民教授与荣昌制药公司共同创立了烟台荣昌生物工程有限公司，任总经理和首席科学家。目前，荣昌生物有7个新药品种处于研发之中，每个品种都是具有专利保护的国家一类新药，其中5个新药品种获得国家“重大新药创制”重大专项支持，成为我国生物新药研发的一支重要力量。特别值得一提的是第一个新药“泰爱”，它是治疗红斑狼疮及类风湿关节炎的抗体类新药。该项目获得国家“重大新药创制”重大专项“十一五”和“十二五”课题重点支持，于2012年完成临床I期试验，2013年获得国家药监局II、III期临床试验批件，2014年完成第一阶段临床II期试验 （IIa）。目前，该项目正在进行第二阶段临床II期（IIb）试验，有望在2～3年时间内获得新药证书。

房健民不仅是这些药物分子的发明人，更是药物创新体系的推动者。在他的领导下，荣昌生物建立了“抗体-小分子药物偶联（ADC）药物创制共性技术平台”，不断突破ADC药物技术难题，目前已初步形成了四大关键技术，包括：大规模抗体—药物偶联工艺；ADC药物小分子和连接头大规模制备工艺；抗体—药物偶联物表征分析和质量控制技术；构建适合ADC药物评估的动物模型。

目前，房健民团队正在集中研发4个具有自主知识产权的ADC新药，它们都是针对各种恶性肿瘤的创新药物，其中3个ADC新药项目得到国家“重大新药创制”科技重大专项的支持。

特别值得一提的是用于治疗HER2过度表达的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症的生物Ⅰ类新药“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂”（RC48-ADC），它在动物实验中显示出非常好的抗肿瘤效果，优于国内外临床上正在使用的所有抗乳腺癌药物，是新一代靶向高效抗肿瘤药物。

房健民说：“困难的解决之道是要有顶级的人才团队和丰富的经验，不仅需要丰富的知识和多学科合作，更需要有信心和毅力，不断探索，直到成功。”为了更高效地克服新药研发中遇到的难题，房健民教授团队通过与军事医学科学院、中国科学院、同济大学等的深度合作，成功完成了RC48临床前研究，其核心技术于2013年申报国家发明专利，Ⅰ期临床试验申请2014年8月26日获得受理，成为我国第一个申报临床的具有自主知识产权的ADC药物项目（国家一类新药），在业界产生了较大影响。

2015年1月，科技部网站以《国家科技重大专项ADC新药取得重大突破》为题，报道了该项目的成果。预计该项目将于2016年底前完成Ⅰ期临床试验。

在“RC48-ADC”研发的基础上，房健民教授领衔的其他几个ADC新药项目也正在积极准备申报临床研究。

平台的建立，为后续开发一系列ADC新药提供了保障，不仅有效衔接了ADC新药的产业化需求，还可以为行业内相关企业提供技术服务，在产生重大经济效益的同时，提高了我国生物制药企业的整体水平和竞争力。

ADC立业 创新与创业并举

与传统的科技工作者不同，房健民不仅擅长研究创新，更勇于以创新立业。自美回国后，他深切感怀于医药产业现状受制于人，致力于打造国内一流的生物医药研发企业。

在我国做新药创新需要有毅力，有恒心，有资金，也需要得到全社会的理解以及政府的支持。房健民教授致力于通过产学研结合加快生物新药的研发，实现研究成果从实验室到临床的转化，打通了新药研发技术转化的瓶颈和壁垒，走出了一条符合国情的新药研发道路。

在上海同济大学的分子医学实验室，房健民教授指导十几名博士生和硕士生，以及多名博士后，研究领域主要是肿瘤血管新生、肿瘤微环境、免疫治疗及肿瘤生物标志物等，先后承担国家自然科学基金、国家973、863和重大专项基金支持。

以公司的医药创新项目为平台，房健民教授组建了一个由多个海外高层次人才组成的研发团队。烟台团队目前有国家“千人计划”2人、“泰山学者”2人。5位领军人物都有20多年在美国或欧洲从事生物药物研发的经验。海归团队与国内医药专家密切配合，成为一支高效率的生物药物研发团队。

同时，在他的努力下，在山东烟台开发区成立了同济大学-烟台开发区-荣昌制药“生物新药创制联合平台和产业化基地”，重点开发具有高技术含量的抗体类生物新药。该基地占地面积400亩，包括了烟台荣昌生物公司、烟台迈百瑞国际生物医药公司、荣昌制药、同济大学高等研究院烟台生命科学研究院等单位。此外，该基地还与位于烟台的滨州医学院合作，开办具有实践经验的“真核细胞规模化培养”专业班，为生物制药行业培养紧缺的人才。

通过几年的建设，目前该平台已经成为科技部新药创制孵化基地，具有国内一流的抗体药物真核细胞CHO大规模表达平台和大规模ADC药物偶联设施等，在抗体药物的生产方面，质量上达到国际水平，在规模上具有了产业化能力。

2013年，房健民领衔创建了烟台迈百瑞国际生物医药有限公司（MabPlex International）。 该公司注册资金1.5亿，第一期工程投资3亿多元，专门承担高端生物药物GMP生产和研发的外包业务，尤其是ADC药物和抗体药物的GMP生产。生产过程严格按照欧美和中国GMP标准。该公司的建立提升了我国生物药物生产和质量管理能力，可以帮助生物研发创新企业生产达到国际标准的生物药物，是生物药物研发的一个重要组成部分。

在“十二五”期间，作为“重大新药创制”科技重大专项总体专家组成员，房教授参与了重大专项立题、评审和检查工作。就生物药物尤其是抗体药物的发展向国家卫计委、科技部建言献策，为国家科技项目的实施贡献力量。

攻克癌症顽疾，实现众生健康，医学界一直在为之奋斗。从之前的不得要领，到如今的方向渐明，可以说，人类在这一梦想的实现过程中，已经看到了希望的曙光。房健民博士和他的同仁，正在这曙光的召唤下，不舍昼夜地奔忙着。