3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成工艺的研究

唐建荣,陈志沂,李镇锋,刘天穗,陈亿新,陈国术(广州大学 化学化工学院,广州510006)

3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成工艺的研究

唐建荣,陈志沂,李镇锋,刘天穗,陈亿新,陈国术
(广州大学 化学化工学院,广州510006)

摘要：3-甲基氨基-1-芳基丙酮是合成西汀类抗抑郁药物的重要中间体。以浓盐酸处理后的甲胺盐酸盐为原料，与多聚甲醛和苯乙酮发生Mannich反应可以有效得到单一产物3-甲基氨基-1-苯丙酮，产率82.4%。该反应体系同样适用于抗抑郁药物度洛西汀的中间体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，产率75.5%。

关键词：Mannich反应；3-甲基氨基-1-苯丙酮；3-甲基氨基-1-噻吩丙酮

目前，市场上西汀类抗抑郁药物主要有：氟西汀（Fluoxetine）、托莫西汀(Tomoxetine)、尼索西汀(Nisoxetine)、度洛西汀（Duloxetine）等。目前，上述西汀类抗抑郁药物均采用二甲胺Mannich反应和多步去甲基化工艺合成，这是目前工业上制备西汀类抗抑郁药物的主要合成方法[1-4]。该合成路线步骤冗长，工艺复杂，产率很低。

由图1可知，图中四种西汀类抗药物均可由3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成。以度洛西汀为例，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮经氢化和SNAr醚化即可轻松实现度洛西汀的合成（如图2）。因此，以3-甲基氨基-1-芳基丙酮为原料合成西汀类抗抑郁药物的路线简洁、原料易得，具有很高的工业价值。

然而，3-甲基氨基-1-芳基丙酮是目前合成上述西汀类抗抑郁药物的重点和难点。近年来，吴范宏等[5]报道了甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成方法，反应产物中双Mannich反应副产物含量高，3-甲基氨基-1-苯丙酮收率很低。李爱军[6,7]、何晓强等[8]先后报导用水蒸汽蒸馏的方法除去甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的双Mannich反应副产物，但其操作繁琐，后处理复杂。因此，作者对3-甲基氨基-1-苯基丙酮的合成条件进行了优化和完善,并在优化后的反应体系中高产率实现了3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成。

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

实验所用仪器有Agilent液相色谱，德国Bruker 400MHz核磁共振谱仪， D08-2D/ZM型流量显示仪，WRS-1B数字熔点仪，上海梅颖浦X85-2恒温磁力搅拌器，日本EYELA N－1000旋转蒸发仪，实验所用试剂为市售分析纯。

1.2 3-甲基氨基-1-芳基丙酮的合成

在50 mL三口烧瓶中，加入4.5 g甲胺盐酸盐（66.6 mmol）和5mL 浓HCl，浸泡0.5 h，减压除去水。加入1.0 g多聚甲醛(33.3 mmol)和25 mL甲醇，然后将4.0 g苯乙酮（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下缓慢滴入反应体系中，反应8 h。减压蒸出溶剂，得乳白色固体，二氯甲烷对固相进行萃取（4x100 mL），合并有机层并减压除去溶剂。丙酮重结晶得白色晶体3-甲基氨基-1-苯丙酮5.5 g，产率82.4%。1H-NMR(CDCl3)δ：2.76(s, 3H, N-CH3)，3.4(t, J ＝6.8Hz，2H,CO-CH2)，3.67(t，J ＝ 7.2Hz，2H，N-CH2)，7.42(t，J ＝ 7.6Hz，2H，ArH)，7.55(t，J ＝ 6.8Hz，1H，ArH)，7.94(d，J ＝ 5.2Hz，1H，ArH)。

1.3 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

在50 mL三口烧瓶中，加入4.5 g甲胺盐酸盐（66.6 mmol）和5mL 浓HCl，浸泡0.5 h，减压除去水。加入1.0 g多聚甲醛(33.3 mmol)和25 mL甲醇，然后将3.7 g乙酰基噻吩（33.3 mmol）溶于5 mL乙酸乙酯溶液中，回流下缓慢滴入反应体系中，反应6h。减压蒸出溶剂，得乳白色固体，二氯甲烷对固相进行萃取（4x100 mL），合并有机层并减压除去溶剂。丙酮重结晶得白色晶体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮 5.2 g，产率75.5%。1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(s, 3H, N-CH3)，2.97(t, J ＝ 6.1Hz，2H，CO-CH2)，4.67(t，J ＝ 7.2Hz，2H，N-CH2)，7.45(t，J ＝ 7.2Hz，1H，S-C＝CH)，7.55(t，J ＝ 6.3Hz，1H，C＝CH)，7.88(d，J ＝5.8Hz，1H，S-CH)。

2 结果与讨论

2.1 3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成

甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮过程中，如何抑制双Mannich副产物成为提高产品收率的关键。从甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反应机理图（如图3）可知，甲胺和3-甲基氨基-1-苯丙酮都是首先形成亚胺正离子中间体，再由亚胺正离子和苯乙酮的烯醇式进行亲电加成反应得到3-甲基氨基-1-苯丙酮。因此，优先形成甲胺盐酸盐的亚胺正离子是提高3-甲基氨基-1-苯丙酮收率的重要途径。

实验中，用浓盐酸浸泡处理后的甲胺盐酸盐经Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮。盐酸浸泡处理后的甲胺盐酸盐在吸附的HCl作用下，优先与反应体系中的游离甲醛反应形成亚胺正离子。经过反应条件的优化和完善，高产率的合成了3-甲基氨基-1-芳基丙酮。

2.3.1 盐酸浓度对Mannich反应的影响

我们将甲胺盐酸盐用一定浓度的盐酸浸泡、减压除水后形成吸附了一定量HCl的甲胺盐酸盐，以酸处理后的甲胺盐酸盐、多聚甲醛和苯乙酮为原料，经Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮，实验结果如表1所示。

表1 盐酸浓度对Mannich反应的影响

由表1可知，随着盐酸浓度的增加，甲胺盐酸盐吸附的HCl逐渐增加，3-甲基氨基-1-苯丙酮也相应增加。当用浓盐酸处理甲胺盐酸盐时，HCl吸附量达到5.19%，3-甲基氨基-1-苯丙酮产率为75.5%。

2.3.2 反应溶剂对Mannich反应的影响

改变反应溶剂的极性，降低反应体系中苯乙酮的浓度，可以有效地抑制双Mannich反应副产物的生成。因此，我们将苯乙酮溶解于一定量的乙酸乙酯中，降低反应体系中苯乙酮和反应溶剂的极性，结果见表2。

表2 反应溶剂对Mannich反应的影响

由表1可知，引入乙酸乙酯能大幅提高3-甲基氨基-1-芳基丙酮产率。当甲醇/乙酸乙酯 (5:1)为反应溶剂时，回流下缓慢滴加苯乙酮的乙酸乙酯溶液，Mannich反应效果最佳，3-甲基氨基-1-苯丙酮的产率为82.4%。

2.3.3 反应温度和时间对Mannich反应的影响

反应温度和时间是影响Mannich反应的重要因素。因此，考察了反应时间和温度对甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的影响，结果见表3。

表3 温度和时间对Mannich反应的影响

由表3可知，反应时间过长或温度过高都将导致副产物双Mannich副产物的大量生成。因此，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的最佳反应条件为60℃下反应8h，产率82.4%。

2.2 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

我们将浓盐酸处理后的甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反应体系用于抗抑郁药物度洛西汀（Duloxetine）的重要中间体3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，实验结果见表4。

表4 3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

由表4可知，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反应体系同样适用于3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，其最佳合成条件为：以浓盐酸处理后的甲胺盐酸盐、多聚甲醛和α-乙酰基噻吩为原料，甲醇：乙酸乙酯＝5：1，回流6h，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮产率75.5%。

3 总结

以浓盐酸浸泡处理后的甲胺盐酸盐来反应，比已有的直接往反应中加入5%的稀盐酸的方法，更能有效抑制双Mannich反应副产物，乙酸乙酯的稀释作用能降低反应体系中苯乙酮的浓度，改变反应溶剂的极性，能高产率、高纯度的实现甲胺Mannich反应合成3-甲基氨基-1-

芳基丙酮。3-甲基氨基-1-芳基丙酮的最佳合成条件为：以浓盐酸处理后的甲胺盐酸盐、多聚甲醛和苯乙酮（或α-乙酰基噻吩）为原料，甲醇/乙酸乙酯(5:1)为溶剂，回流6～8h，3-甲基氨基-1-苯基（或噻吩基）丙酮产率高达75.5%～82.4%。

参考文献：

[1] 曹贺. 盐酸氟西汀及其类似物的合成研究[Z]．天津大学化工学院,2007:1-61.

[2] 何晓强.抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进[J].化学试剂,2010,32(3):266-268.

[3] 曹贺,李爱军,周雪琴,刘东志. 盐酸氟西汀的不对称合成[J].化学工业与工程, 2008:251-258.

[4] 李振中,许百虹,何山震.抗抑郁药(R)-氟西汀的不对称合成

[J].中国新药杂志,2009,18(12):1149-1151.

[5] 陈国美,杨雪艳,奚倬勋,吴范宏.（S）-和（R）-盐酸氟西汀的合成[J]. 中国新药杂志,2007:1893-1894.

[6] 孙文倩,李爱军,刘东志,曹贺,周雪琴. 盐酸氟西汀的合成[J].合成化学,2008:354-355.

[7] 李爱军,刘东志,周雪琴,阴彩霞,曹贺. N-甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）丙胺的制备方法[P]. CN10101220A, 2007.

[8] 何晓强.抗抑郁药盐酸托莫西汀的合成新工艺[J].中国药学杂志,2010,45(14):1104-1106.

基金项目：国家自然科学基金(No.21072037)资助项目

作者简介：唐建荣（1989-），男，广东江门人，研究方向：金属有机不对称催化。