盐酸氨溴索预防放射性肺炎疗效及安全性的Meta分析

洪炳，段凤英

放射性肺炎 (radiation pneumonitis)为放射治疗胸部恶性肿瘤 (肺癌、乳腺癌、食管癌、胸腺瘤等)及骨髓移植预处理中最常见的并发症，发生率为5%～15%，最终可发展为放射性肺纤维化，严重影响患者放疗后的生活质量及生存时间。随着恶性肿瘤发病率的不断升高，放射性肺炎的发生率也在不断升高，其发生与放射剂量、照射面积、是否合并其他肺部疾病相关，临床上主要采用三维适形放疗术、及时缩小放射野等预防措施，如何尽量减少放射性肺炎的发生，是临床上亟待解决的问题。近年来研究发现，盐酸氨溴索对放射性肺炎可能有预防作用，为评价其效果，本研究对盐酸氨溴索预防放射性肺炎的随机对照试验 (RCT)进行系统评价，以期为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究设计:RCT，限中、英文文献;(2)研究对象:为病理确诊的癌症患者，均行放射治疗。放射性肺炎诊断符合美国放射肿瘤研究组 (RTOG)标准，放射性肺纤维化根据临床症状及影像学诊断:患者胸闷、气促进行性加重，胸部CT出现磨玻璃样、网格状改变，病变范围与放射野大致相同;(3)干预措施:试验组为盐酸氨溴索+放疗，对照组为放疗;(4)结局指标:①放射性肺炎发生率;②放射性肺纤维化发生率;③放疗疗效。

1.2 文献排除标准 (1)未提及随机分组;(2)重复发表的文献;(3)文献类型为综述、动物实验、个案报道等;(4)数据不完整，无法提取;(5)诊断标准不明确。

1.3 文献检索策略 计算机检索 PubMed、EMBase、The Cochrane Library(2014年第9期)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库 (CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库，检索时限从建库至2014年9月。所有检索采用主题词与自由词联合检索。中文检索词为“盐酸氨溴索”“沐舒坦”“放射性肺炎”“放射性肺损伤”“放射性肺纤维化” “随机对照试验”。英文检索词为“Ambroxol”“Mucosolvan” “Radiation pneumonitis” “Radiation lung injury”“Radiation fibrosis”“Randomized Controlled Trials”。以 PubMed为例，检索式见表1。

1.4 文献筛选和资料提取 由两位评价者严格根据相关标准各自阅读文献、提取相关数据，如有分歧由第三方裁决。先阅读文献题目及摘要，若与本研究相关，则阅读全文，如符合标准则纳入。提取数据包括:题目、第一作者、发表年限、研究方法、干预措施、放射性肺炎发生率、放射性肺纤维化发生率、放疗疗效、随访时间等。

1.5 质量评价 对纳入文献按照Cochrane手册5.1.0推荐的RCT质量评价工具［1］进行方法学质量评价:(1)随机分配方法是否正确;(2)分配方案隐藏是否完善;(3)盲法是否完善;(4)结果数据是否完整;(5)是否选择性报道研究结果;(6)是否存在其他偏倚来源。 “是”表示偏倚风险较低，“否”表示偏倚风险较高，“不清楚”表示文献未提及或偏倚风险不确定。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.1软件进行统计学分析，计量资料以均数差 (MD)或标准化均数差 (SMD)表示，计数资料采用相对危险度 (RR)为效应分析统计量。采用Q检验评价研究结果有无异质性，如P＞0.10，I2＜50%，表明各研究结果无异质性，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型分析。发表偏倚采用漏斗图进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 PubMed检索策略Table 1 Search strategy in PubMed

2 结果

2.1 入选文献特征 初检获得38篇相关文献，经过严格逐层筛选，最后共纳入8篇RCT［2-9］，文献筛选流程见图1。8篇文献中1篇为英文文献，7篇为中文文献，均来自中国。共纳入733例患者，其中试验组369例，对照组364例，文献基本特征见表2。

2.2 质量评价 8篇文献基线均有可比性，均提及随机分配，但仅3篇文献［3-4，9］提及具体随机分配方法，1篇文献［2］提及分配隐藏，所有文献盲法报道不充分 (见表3)。

表3 纳入文献质量评价Table 3 Quality assessment for eligible studies

表2 纳入文献的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literature

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 Meta分析结果

2.3.1 放射性肺炎发生率 共8篇文献［2-9］报告放射性肺炎发生率，其中4篇文献［2-3，6-7］比较了两组1个月后放射性肺炎发生率，3篇文献［2-3，5］比较了两组2个月后放射性肺炎发生率，6篇文献［2-4，7-9］比较了两组3个月后放射性肺炎发生率。各文献间无统计学异质性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺炎发生率低于对照组，差异有统计学意义 〔RR=0.46，95%CI(0.37，0.58)，P＜0.01，见图2〕。

2.3.2 放射性肺纤维化发生率 共6篇文献［2-3，6-9］报告放射性肺纤维化发生率，其均比较了两组6个月后放射性肺纤维化发生率，4篇文献［2-3，7-8］比较了两组12个月后放射性肺纤维化发生率，1篇文献［3］比较了两组18个月后放射性肺纤维化发生率。各文献间无统计学异质性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效应模型分析，结果显示，试验组放射性肺纤维化发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.54)，P＜0.01，见图3〕。

2.3.3 放疗疗效 共4篇文献［3，7-9］报告了放疗疗效，各文献间无统计学异质性 (I2=0，P=0.68)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，两组放疗疗效比较，差异无统计学意义〔RR=1.03，95%CI(0.96，1.11)，P=0.39，见图 4〕。

图2 试验组和对照组放射性肺炎发生率比较的森林图Figure 2 Forest plot of the comparison of the prevalence of radiation pneumonitis between trial group and control group

图4 试验组和对照组放疗疗效比较的森林图Figure 4 Forest plot for the comparison of the efficacy of radiotherapy between trial group and control group

图3 试验组和对照组放射性肺纤维化发生率比较的森林图Figure 3 Forest plot for the comparison of the prevalence of radioactive pulmonary fibrosis between trial group and control group

2.4 敏感性分析

2.4.1 肿瘤类型 1篇文献［7］研究对象为食管癌患者，1篇文献［6］研究对象包括食管癌患者，剔除后进行Meta分析，结果显示:(1)放射性肺炎发生率:各文献间无统计学异质性(I2=0，P=0.99)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺炎发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.59)，P＜0.01〕;改用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺炎发生率低于对照组，差异有统计学意义 〔RR=0.45，95%CI(0.35，0.59)，P＜0.01〕;(2)放射性肺纤维化发生率:各文献间无统计学异质性 (I2=0，P=0.96)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺纤维化发生率低于对照组，差异有统计学意义 〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.55)，P＜0.01〕;采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺纤维化发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.45，95%CI(0.37，0.55)，P＜0.01〕。无论放射性肺炎和放射性肺纤维化发生率，固定及随机效应模型结果均一致，且均与原结果无明显差异，说明剔除非肺癌文献后Meta分析结果稳定。

2.4.2 放疗方式 1篇文献［2］放疗方式为常规放疗+三维适形放疗，2篇文献［4-5］为三维适形放疗，剔除后进行Meta分析，结果显示:(1)放射性肺炎发生率:各文献间无统计学异质性 (I2=0，P=1.00)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺炎发生率低于对照组，差异有统计学意义 〔RR=0.44，95%CI(0.34，0.58)，P＜0.01〕;采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺炎发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.44，95%CI(0.34，0.58)，P＜0.01〕;(2)放射性肺纤维化发生率:各文献间无统计学异质性 (I2=0，P=0.98)，采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺纤维化发生率低于对照组，差异有统计学意义 〔RR=0.43，95%CI(0.34，0.54)，P＜0.01〕;采用随机效应模型进行分析，结果显示，试验组放射性肺纤维化发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.43，95%CI(0.35，0.54)，P＜0.01〕。放射性肺炎发生率中固定及随机效应模型结果一致，放射性肺纤维化发生率中固定及随机效应模型结果近似相等，且均与原结果无明显差异，说明剔除非常规放疗文献后Meta分析结果稳定。

2.5 发表偏倚 基于放射性肺炎发生率的发表偏倚分析结果显示，漏斗图对称性不佳，可能存在发表偏倚 (见图5)。

图5 放射性肺炎发生率发表偏倚的漏斗图Figure 5 Funnel plot of the publication bias of the prevalence of radiation pneumonitis

3 讨论

放射性肺炎是胸部肿瘤放疗主要并发症，常发生在放疗后1～3个月;放射性肺纤维化为慢性放射性肺损伤，多发生于放疗后6个月甚至更长时间。由于放射性肺炎的发生率不断升高，而治疗药物主要为糖皮质激素，预后不佳，严重影响患者的生活质量及生存时间，制约了放疗在胸部肿瘤治疗中的应用。其发生机制可能为发生放射性损伤时，肺泡Ⅱ型上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞释放细胞因子，主要为转化生长因子β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)等，促进肺成纤维细胞的增殖分化，最终导致肺纤维化［10］。TGF-β1在放射性肺损伤发生过程中最密切，其通过激活核因子κB(NF-κB)信号通路使β蛋白表达增多，进而刺激成纤维细胞增殖，与肺纤维化的严重程度呈正相关［11］。多项研究表明，放射性肺炎血清TGF-β1、TNF-α、IL-6水平明显升高，认为TGF-β1具有监测放射性肺炎发生的作用［12-14］。

盐酸氨溴索为常用祛痰药，临床主要用于痰液黏稠不易咳出的呼吸道疾病的治疗，如肺炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、支气管扩张等。此外还具有抗感染及抗氧化作用，能减轻放射性肺损伤:(1)抑制细胞因子的产生，如TNF-α、TGF-β1、IL-1等; (2)清除氧化物氢根(OH)、次氯酸 (HOCl)等，促进谷胱甘肽合成，具有抗氧化作用，抑制纤维化进展;(3)降低气道高反应性及改善结构性肺损伤［15］。金晓光等［16］研究表明，氨溴索可降低慢性缺氧大鼠血清和肺组织中IL-6、TNF-α水平，同时对肺血管重构有抑制作用;乔文波等［17］将小鼠分为放射组、照射加氨溴索组，发现照射加氨溴索组TGF-β1水平明显低于放射组，认为氨溴索通过降低TGF-β1水平减少放射性肺损伤的发生。目前较多临床研究认为，氨溴索对放射性肺炎的预防及治疗有明显效果，同时认为使用较大剂量的氨溴索疗效更加显著。李由［18］研究发现，大剂量氨溴索组 (300 mg，2次/d)治疗放射性肺炎的疗效更好，临床症状、体征改善时间较常规量治疗组 (60 mg，2次/d)明显缩短。

本研究共纳入8篇RCT文献，Meta分析结果显示，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析，按放射性肺炎及放射性肺纤维化发生时间进行亚组分析，结果表明盐酸氨溴索能减少放疗后放射性肺炎及放射性肺纤维化的发生率，且不影响放疗疗效，无毒副作用。但基于漏斗图示对称性不佳，可能存在发表偏倚，同时文献存在以下问题，影响结果可靠性:(1)纳入文献方法学质量不高;(2)纳入文献较少，且中文文献较多，可能存在发表性偏倚;(3)部分文献纳入对象较少，部分随访结果报道不充分，且研究对象均来自中国，使论证强度受到影响。未来临床试验应严格采用随机分配方法，充分实施分配隐藏，采用相同纳入标准和结局指标评价方法，详细报道随访结果，同时应尽量搜集所有相关文献，包括阴性结果文献，从而减少偏倚的产生。

综上所述，盐酸氨溴索预防放射性肺炎效果安全、有效，且不影响放疗效果，但受纳入文献质量不高及数量较少等原因影响，上述结论仍有待更多大样本、高质量RCT予以验证。

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