血清病毒学标记物预测慢性乙型肝炎肝组织病理状态的评价

张占卿， 陆 伟， 翁齐铖， 张智勇， 王雁冰， 冯艳玲

(1. 上海市公共卫生临床中心肝炎二科，上海 201508； 2. 日本富士瑞必欧株式会社上海代表处,上海 200336；3. 上海市公共卫生临床中心病理科，上海 201508)



·临床研究·

血清病毒学标记物预测慢性乙型肝炎肝组织病理状态的评价

张占卿1， 陆 伟1， 翁齐铖2， 张智勇2， 王雁冰1， 冯艳玲3

(1. 上海市公共卫生临床中心肝炎二科，上海 201508； 2. 日本富士瑞必欧株式会社上海代表处,上海 200336；3. 上海市公共卫生临床中心病理科，上海 201508)

目的 评价血清病毒学标记物预测慢性乙型肝炎(CHB)肝组织病理状态的有效性。方法 CHB患者211例，其中HBeAg阳性和阴性患者分别为125例和86例。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc和HBcrAg分别采用化学发光微粒子免疫法和化学发光酶免疫法检测，血清HBV DNA采用实时荧光定量PCR检测。结果 HBeAg阳性患者，血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg、HBV DNA与病理学分级和分期均呈显著负相关(P<0.05)；血清抗-HBc与病理学分级和分期均呈显著正相关(P<0.05)；HBeAg阴性患者，血清HBsAg、抗-HBc与病理学分级和分期无显著相关性(P>0.05)；血清HBcrAg、HBV DNA与病理学分级和分期均呈显著正相关(P<0.01)。有序logistic回归分析显示，HBeAg阳性患者，血清HBsAg预测病理学分级和HBsAg、HBeAg预测病理学分期的偏回归系数有统计学意义(P<0.05)；HBeAg阴性患者，血清HBcrAg和HBV DNA预测病理学分级和分期的偏回归系数均有统计学意义(P<0.05)。结论 血清HBsAg和血清HBsAg、HBeAg分别有预测HBeAg阳性患者肝组织病理学分级和分期的价值，血清HBcrAg和HBV DNA均有预测HBeAg阴性患者肝组织病理学分级和分期的意义。

乙型肝炎表面抗原； 乙型肝炎核心抗体； 乙型肝炎核心相关抗原； 乙型肝炎病毒DNA； 慢性乙型肝炎； 有序logistic回归； 无创诊断

开发、评价和优化预测肝组织病理状态的无创指标或模型仍是慢性肝炎基础和临床研究的一个热点。预测肝组织病理状态的无创指标可分为两大类: 疾病特异性和病因特异性指标[1]。近10年来，预测慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)肝组织病理状态的疾病特异性无创指标的研究已取得许多进展，筛选和构建了一些对CHB肝组织病理状态有预测意义的指标和模型，但仍不能满足让患者避免创伤性检查的需求[2-3]。预测CHB肝组织病理状态的病因特异性无创指标如血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)DNA正逐步被评价[4-11]。本研究就211例CHB患者血清HBsAg、乙型肝炎核心相关抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)、HBV DNA定量检测和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)、乙型肝炎核心抗体(antibody to hepatitis B core antigen,抗-HBc)半定量检测的结果，采用有序logistic回归分析，评价血清病毒学标记物预测CHB肝组织病理状态的效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年1月至2014年12月上海市公共卫生临床中心住院的CHB患者211例，其中HBeAg阳性和阴性分别为125例和86例。诊断符合2010年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中的标准。HBeAg阳性患者中，男83例，女42例，男∶女=1.98∶1；年龄14～66岁，平均(33.60±9.47)岁；HBeAg阴性患者中，男55例，女31例，男∶女=1.77∶1；年龄17～63岁，平均(41.44±11.59)岁。合并其他病毒性肝炎、药物性肝病、遗传性肝病、血吸虫性肝病以及自身免疫性疾病、内分泌与代谢疾病、血液系统疾病的患者被排除，曾接受干扰素-α类、核苷(酸)类、甾体激素类和甘草酸类药物治疗的患者被排除。

1.2 病理学诊断

患者在接受肝组织活检前常规签署知情同意书。肝组织活检采用1s经皮肝穿刺法，标本采集后立即置塑料标本管内冰冻送检。肝组织置塑料包埋盒中，进行中性甲醛固定、梯度乙醇脱水、二甲苯透明、石蜡浸入和包埋、切片，苏木精-伊红染色和网状纤维染色。肝组织标本的质量评价和病理学诊断由1名有经验的病理学医师独立完成。肝组织病理学诊断参照2000年西安全国病毒性肝炎及肝病学术会议修订的标准。病理学分级包括G0、G1、G2、G3、G4共5级，分期包括S0、S1、S2、S3、S4共5期。

1.3 血清病毒学标记物检测

所有患者于肝穿刺前后1周内早晨空腹采集静脉血，分离血清。血标本留用得到了上海市公共卫生临床中心伦理委员会的批准。血清HBsAg、HBeAg和抗-HBc采用化学发光微粒子免疫法(chemiluminescence microparticle imunoassay, CMIA)和Abbott Architect I2000自动化学发光免疫系统及其配套试剂检测，正常参考值分别为<0.05IU/ml、<1.0S/CO和<1.0S/CO；其中HBsAg检测上限为250IU/ml，如超过检测上限，则血清作500倍稀释后重新检测。血清HBcrAg采用化学发光酶免疫法(chemiluminescence enzyme immunoassay, CLEIA)和Fujirebo Lumipulse G1200自动化学发光免疫系统检测，试剂由Fujirebio株式会社提供，批准文号: SAX5031(日本)，正常参考值为<0.1kU/ml；检测上限为10000kU/ml，如超过检测上限，则血清作10倍稀释后重新检测。血清HBV DNA 采用Bio-Rad Icycler荧光定量PCR仪检测，试剂购自深圳匹基生物工程有限公司，检测范围5×102～5×107IU/ml。

1.4 统计学处理

数据处理和统计分析采用SPSS 16.0软件。血清HBsAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA在HBeAg阳性与阴性患者之间的差异比较采用Mann-Whitney U检验。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA与肝组织病理学分级和分期之间的相关性采用Spearman相关分析。血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA预测肝组织病理学分级和分期的有效性采用有序logistic回归分析，连接函数为logit。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清病毒学标记物在HBeAg阳性与阴性患者之间的差异

血清HBsAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA在HBeAg阳性与阴性患者之间的差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 血清病毒学标记物在HBeAg阳性与阴性患者之间的差异比较Tab.1 Comparison of serum HBV markers between HBeAg-positive and HBeAg-negative patients

2.2 血清病毒学标记物之间的相关性

HBeAg阳性患者，血清HBsAg与HBeAg、HBcrAg、HBV DNA均呈显著正相关(P<0.01)，HBeAg与HBcrAg、HBV DNA均呈显著正相关(P<0.01)，HBcrAg与HBV DNA呈显著正相关(P<0.01)；血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg、HBV DNA均与抗-HBc呈显著负相关(P<0.05)。HBeAg阴性患者，血清HBsAg与HBcrAg呈显著正相关(P<0.01)，与血清HBV DNA无显著相关性(P>0.05)；血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA均与抗-HBc无显著相关性(P>0.05)，见表2。

2.3 血清病毒学标记物与肝组织病理学分级和分期之间的相关性

HBeAg阳性患者，血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg、HBV DNA与病理学分级和分期均呈显著负相关(P<0.05和P<0.01)；血清抗-HBc与病理学分级和分期均呈显著正相关(P<0.05和P<0.05)。HBeAg阴性患者，血清HBsAg、抗-HBc与病理学分级和分期无显著相关性(P>0.05)；血清HBcrAg、HBV DNA与病理学分级和分期均呈显著正相关(P<0.01和P<0.01),见表3。

表3 血清病毒学标记物与肝组织病理学分级和分期之间的Spearman相关系数Tab.3 Spearman correlation coefficients between serum HBV markers and liver pathological grading and staging

2.4 血清病毒学标记物预测肝组织病理学分级

和分期的有序logistic回归分析

分别以HBeAg阳性患者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA作为自变量，以肝组织病理学分级和分期为因变量，进行有序回归分析。结果预测HBeAg阳性和阴性患者病理学分级和分期的回归模型成立。其中预测HBeAg阳性患者病理学分级和分期的模型稳定性较差，见表4、5。

设回归模型预测HBeAg阴性患者病理学分级G1、G2、G3和分期S1、S2、S3、S4的概率分别为PG1、PG2、PG3和PS1、PS2、PS3、PS4，则PG1=e3.969+X/(1+e3.969+X)，PG1+PG2=e5.460+X/(1+e5.460)，PG3=

1-(PG1+PG2)；X=0.446×HBcrAg(log10kU/ml)+0.566×HBV DNA(log10IU/ml)；PS1=e2.700+Y/(1+e2.700+Y)，PS1+PS2=e4.155+Y/(1+e0.483+Y)，PS1+PS2+PS3=e4.970+Y/(1+e4.970+Y)，PS4=1-(PS1+PS2+PS3)；Y=0.505×HBcrAg(log10kU/ml)+0.458×HBV DNA(log10IU/ml)。

基于血清HBcrAg和HBV DNA的回归模型预测HBeAg阴性患者病理学分级G1、G2、G3和分期S1、S2、S3、S4的正确率分别为98.28%、18.75%、33.33%和84.78%、30.00%、0.00%、50.00%，其中预测病理学分级G1和分期S1的正确率均显著高于预测病理学分级和分期的期望正确率63.62%和46.04%,见表6。

表4 HBeAg阳性患者血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBcrAg和HBV DNA预测肝组织病理学分级和分期的参数估计Tab.4 Parameter estimation of serum HBsAg, HBeAg, anti-HBc, HBcrAg and HBV DNA for predicting liver pathological grading and staging in HBeAg-positive patients

(续表4)

表5 HBeAg阴性患者血清HBcrAg和HBV DNA预测肝组织病理学分级和分期的参数估计Tab.5 Parameter estimation of serum HBcrAg and HBV DNA for predicting liver pathological grading and staging in HBeAg-negative patients

表6 基于HBeAg阴性患者血清HBcrAg和HBV DNA的 有序回归模型的预测肝组织病理学分级和分期的正确率Tab.6 Correct classification rates of ordinal regression model based on serum HBV DNA and HBcrAg for predicting liver pathological grades and staging in HBeAg-negative patients [n(%)]

3 讨 论

慢性HBV感染的发病和进展与机体免疫状态的演变有关，依次经历免疫耐受(immune tolerance， IT)、免疫激活(immune activation， IA)、免疫控制(immune control， IC)和免疫再激活(immune reactivation， IR)等多个阶段；其中IT期和IA期表现为HBeAg阳性，而IC期和IR期表现为HBeAg阴性；IT期和IC期表现为血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)正常，但IA期和IR期表现为血清ALT升高[12]。但是，慢性HBV感染者的确切的免疫应答模式并未阐明[13]。机体的免疫应答模式不仅影响疾病进展的速度和程度，而且影响HBV复制和转译的水平；因此，CHB患者的血清病毒学标记物模式在一定程度上能够反映肝组织病理状态。

多数研究[14-19]认为，慢性HBV感染从IT期经IA期到IC期或IR期，血清HBsAg水平逐步降低；血清HBsAg水平在IT期与IA期、IA期与IC期或IR期之间的差异有统计学意义，但在IC期与IR期之间的差异无统计学意义。慢性HBV感染从IT期经IA期到IC期，血清HBV DNA载量逐步降低；但从IC期到IR期，血清HBV DNA载量再度升高；血清HBV DNA载量在IT期与IA期、IA期与IC期、IC期与IR期之间的差异均有统计学意义。受检测技术的限制，血清HBcAg水平在慢性HBV感染不同阶段的变化特征一直未被描述。最近，Seto等[19]采用CLEIA检测了349例慢性HBV感染者的血清HBcrAg水平，结果显示，从IT期经IA期到IC期，血清HBcrAg水平逐步降低；从IC期到IR期，血清HBcrAg水平再度升高；血清HBcrAg水平在IT期与IA期、IA期与IC期、IC期与IR期之间的差异均有统计学意义。说明血清HBcrAg水平在慢性HBV感染不同阶段的变化方向和幅度与血清HBV DNA载量基本一致，但与血清HBsAg水平的变化不完全一致。

采用CMIA和Abbott Architect I2000半定量检测获得的抗-HBc结果，特别是低水平的抗-HBc结果还缺乏足够的灵敏度和特异度[20-21]。最近，Jia等[22]采用新开发的双抗原夹心免疫法(double-antigen sandwich immunoassay)[20]检测了211例慢性HBV感染者的血清抗-HBc水平，结果指出，IA期和IR期的血清抗-HBc水平与ALT水平呈显著正相关，但IT期和IC期的血清抗-HBc水平与ALT水平无显著相关性；IA期和IR期的血清抗-HBc水平显著高于IT期和IC期，但血清抗-HBc水平在IT期与IC期、IA期与IR期之间的差异无统计学意义；血清抗-HBc水平与IA期的血清HBsAg呈显著负相关，但与IR期的血清HBsAg无显著相关性。提示无论HBeAg阳性或阴性的CHB患者，肝脏损伤及其程度与机体针对HBcAg的免疫应答有关，IA期但非IR期的血清HBsAg可能限制机体针对HBcAg的免疫应答。

本研究显示，HBeAg阳性患者，血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV DNA均与抗-HBc呈显著负相关；血清HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV DNA均与肝组织病理学分级和分期呈显著负相关，抗-HBc与肝组织病理学分级和分期呈显著正相关。HBeAg阴性患者，虽然血清HBsAg、HBcrAg、HBV DNA均与抗-HBc无显著相关性，血清HBsAg和抗-HBc均与肝组织病理学分级和分期也无显著相关性；但血清HBcrAg和HBV DNA均与肝组织病理学分级和分期呈显著正相关。提示HBeAg阳性与阴性患者发病和进展的病毒学和免疫学机制可能存在差异[11,23]: HBeAg阳性患者，IA或失耐受的程度和速度受HBsAg负性调控的影响较大，IA导致肝组织损伤和纤维化进展，同时伴随HBV复制及其抗原表达水平降低；但是，HBeAg阴性患者，IR或失控制的程度和速度受HBsAg负性调控的影响较小，IR导致HBV复制及其抗原表达水平升高、同时伴随肝组织损伤和纤维化进展。

血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA对CHB患者肝组织病理状态的预测效能已被证实[4-11,23]。血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA分别对HBeAg阳性和阴性患者的肝组织病理状态有一定的预测意义。血清HBcrAg和抗-HBc预测CHB患者肝组织病理状态的研究非常有限[22,24-25]。作为CHB的病因特异性无创指标，至少血清HBsAg、HBcrAg和HBV DNA已经实现了商业化的定量检测。基于整合HBV标记物构建的数学模型的研究很少有文献报道。有序logistic回归分析的结果显示，HBeAg阳性患者，血清HBsAg和血清HBsAg、HBeAg分别对肝组织病理学分级和分期有预测意义，但各回归方程中的自变量对因变量的影响不相等，因而基于血清HBsAg和血清HBsAg、HBeAg构建的有序logistic回归模型分别预测肝组织病理学分级和分期的稳定性较差；但是，HBeAg阴性患者，血清HBcrAg和HBV DNA不仅对肝组织病理学分级和分期均有预测意义，而且各回归方程中的自变量对因变量的影响相等，因此，基于血清HBcrAg和HBV DNA构建的有序logistic回归模型预测肝组织病理学分级和分期的稳定性较好。血清HBcrAg和HBV DNA预测肝组织病理学分级和分期的优势在于，预测病理学分级G1和分期S1具有最大的准确性。

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Serum viral markers in prediction of pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B

ZHANGZhan-qing1,LUWei1,WENGQi-cheng2,ZHANGZhi-yong2,WANGYan-bing1,FENGYan-ling3

(1. Dept. of Hepatology Division Ⅱ， Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508， China;2. Shanghai Representative Office of Fujirebio Incorporation, Shanghai 200336; 3. Dept. of Pathology，Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508， China)

Objective To assess the application of serum viral markers in prediction of pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B. Methods Two hundred and eleven patients with chronic hepatitis B, including 125 HBeAg-positive and 86 HBeAg-negative patients, were enrolled in present study. Serum HBsAg, HBeAg, anti-HBc and HBcrAg were measured by chemilu-minescence microparticle immunoassay and chemiluminescence enzyme immunoassay, respectively; HBV DNA was assayed by Real Time fluorescent quantitative PCR. Results In HBeAg-positive patients, serum HBsAg, HBeAg, HBcrAg and HBV DNA were significantly correlated negatively with the pathological grading and staging of liver tissue(P<0.05), and serum anti-HBc was significantly correlated positively with the pathological grading and staging of liver tissue(P<0.05). in HBeAg-negative patients, serum HBsAg and anti-HBc were not correlated with the pathological grading and staging of liver tissue(P>0.05), however, serum HBcrAg and HBV DNA were significantly correlated positively with the pathological grading and staging of liver tissue(P<0.01). Ordinal logistic regression analyses showed that in HBeAg-positive patients the partial regression coefficients of serum HBsAg in predicting the pathological grading and serum HBsAg, HBeAg in predicting the pathological staging of liver tissue had statistical significance(P<0.05); in HBeAg-negative patients, the partial regression coefficients of serum HBcrAg and HBV DNA in predicting both the pathological grading and staging of liver tissue had statistical significance(P<0.05). Conclusion Serum HBsAg and HBsAg, HBeAg in HBeAg-positive patients have predictive value to the pathological grading and staging, and serum HBcrAg and HBV DNA in HBeAg-negative patients have predictive significance to the pathological grading and staging of liver tissue.

Hepatitis B surface antigen; hepatitis B core antibody; hepatitis B core-related antigen; hepatitis B virus DNA; chronic hepatitis B; ordinal logistic regression; noninvasive diagnosis

10.16118/j.1008-0392.2015.04.012

2015-02-25

国家“十二五”重大科技专项(2013ZX10002005)；上海市卫生和计划生育委员会科研项目(20134032)

张占卿(1964—)，男，主任医师，硕士.E-mail： doctorzzqsphc@163.com

R 575.2

A

1008-0392(2015)04-0057-07