绿原酸对小鼠变应性鼻炎的作用及其机制研究

李洪辛,姜洪彬,刘姝男,狄良娇,洪铁

(吉林大学 药学院 药理研究室,吉林 长春 130021)



绿原酸对小鼠变应性鼻炎的作用及其机制研究

李洪辛,姜洪彬,刘姝男,狄良娇,洪铁Δ

(吉林大学 药学院 药理研究室,吉林 长春 130021)

目的 研究绿原酸对小鼠变应性鼻炎的治疗作用及其机制。方法 采用腹腔注射抗原佐剂混悬液对小鼠进行全身致敏，以10%卵清蛋白(ovalbumin,OVA)生理盐水溶液滴鼻进行局部攻击，建立小鼠变应性鼻炎模型。局部攻击前30 min连续10 d给予不同剂量的绿原酸(50、100、200 mg/kg)，观察其对变应性鼻炎模型小鼠行为学、小鼠鼻腔灌洗液细胞因子含量、血清组胺、IgE及细胞因子含量的影响。结果 绿原酸可减少小鼠喷嚏及抓鼻次数，减少小鼠鼻腔分泌物量，明显降低AR小鼠的脾脏指数，增加胸腺指数，增加小鼠鼻腔灌洗液IFN-γ的含量，降低小鼠鼻腔灌洗液IL-4的含量，显著降低AR小鼠血清组胺、IgE、IL-4、IL-5和IL-10的含量，增加IFN-γ的含量，升高IFN-γ/ IL-4的值，下调AR小鼠鼻黏膜组织IL-4、IL-5和IL-10的mRNA的表达，上调IFN-γ mRNA的表达。结论 绿原酸对OVA诱导的变应性鼻炎具有治疗作用，其作用机制可能与调节Th1与Th2细胞平衡有关。

绿原酸；变应性鼻炎；组胺；IgE；细胞因子

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)又称过敏性鼻炎，是易感个体接触变应原后，导致的以免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导为开端，伴随炎症介质的释放及多种免疫活性细胞和细胞因子参与的鼻粘膜慢性炎症性疾病。AR也是耳鼻喉科常见病、多发病，临床表现为流涕、鼻痒、鼻塞和喷嚏等，并可诱发哮喘、结膜炎、咽炎和中耳炎等疾病[1-2]，严重影响患者生活质量[3]。流行病学研究表明AR在全世界范围内的发病区域分布广泛，且发病率呈逐渐增加的趋势，尤其以工业化国家更为显著[4]。

目前，AR动物模型的建立主要通过变应原的全身基础致敏和局部激发致敏。常用的致敏原包括卵清蛋白、甲苯-2,4二异氰酸酯(TDI)、真菌、花粉等[5]。其中以卵清蛋白(ovalbumin, OVA)最为常用,它不仅具有重复性强、动物存活率高的特点,而且其临床症状和病理改变均与人类过敏性鼻炎相似，该动物模型为研究AR的主要模型。

绿原酸(chlorogenic acid)亦称咖啡鞣酸，广泛存在于金银花等忍冬科植物中。研究表明绿原酸对新城疫病毒、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增殖活性具有抑制作用[6-7]，能够降低血清和肝脏组织中胆固醇的含量，对心血管疾病具有保护作用[8]。同时还证实了绿原酸对免疫系统具有调节功能[9]，对透明质酸酶具有抑制作用，抗炎作用明显[10]。但是绿原酸对于过敏性疾病的治疗未见报道，本文旨在对绿原酸经OVA诱导的AR小鼠的药效和作用机制进行研究。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物 清洁级雌性BALB/c小鼠60只，体质量18～22 g，由吉林大学动物实验中心提供。动物批号：SCXK(吉)-2011-0003。

1.1.2 试剂与药物 OVA(99M10230，Sigma分装，纯度>90%)。Al(OH)3，(天津市光复精细化工研究所生产)。氯雷他定片(loratadine，规格10 mg/片，上海先灵葆雅制药有限公司生产，国药准字H20020561)。绿原酸(上海源叶生物科技公司提供，批号：RA0426FA14，纯度为99%)。

小鼠IgE试剂盒(SX01002)、小鼠IL-4试剂盒(SXR030)、小鼠IFN-γ试剂盒(SXB001)、小鼠IL-5试剂盒、小鼠IL-10试剂盒购于上海森雄科技实业有限公司。

1.1.3 仪器 台式离心机(TG1-16B，上海安亭科学仪器厂)；酶标仪(Model 680，美国伯乐公司)；电子天平(BS124S，北京赛多利斯仪器系统有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 造模方法：参照刘建文[11]方法，每只小鼠每次腹腔注射抗原佐剂混悬液0.1 mL[含OVA 50 μg，Al(OH)35 mg]，隔天1次，共7次，正常组以等量Al(OH)3及生理盐水代替。全身致敏结束后，用10% OVA生理盐水溶液滴鼻进行局部攻击，每侧鼻孔各10 μL，每天1次，共10次，正常组以等量生理盐水代替。

1.2.2 分组给药：将60只小鼠随机分为6组，分别为正常对照组、模型组、阳性对照组、绿原酸低剂量组、绿原酸中剂量组、绿原酸高剂量组。绿原酸低、中、高剂量组分别以50、100、200 mg/kg灌胃，阳性对照组以氯雷他定85 mg/kg灌胃给药，给药浓度为20 mL/kg，正常对照组以等体积的蒸馏水代替药物。给药30 min后，以上各组均给予10% OVA生理盐水溶液滴鼻，每天1次，共10次。

1.2.3 检测指标

① 绿原酸对AR小鼠行为学的影响 给药30 min后，以10% OVA溶液滴鼻，观察且记录每只鼠10 min内，喷嚏、抓鼻次数。

抓鼻均以前足抓鼻为准。连续不断的抓鼻，间歇期<30 s，记“+++”；间歇期30-60s，记“++”；间歇期60～90 s，记“+”；无抓鼻动作或间歇期≥90 s，记“-”；“+”记做5次。

② 绿原酸对AR小鼠鼻腔分泌物的影响 鼻腔分泌物重量：将滤纸剪成2 cm×0.1 cm的形状，在10% OVA生理盐水溶液滴鼻攻击结束后反复汲取鼻腔内液体，记录鼻腔分泌物重量，以mg计。

③ 绿原酸对AR小鼠脏器指数的影响 实验结束后取小鼠胸腺和脾脏称重，计算脏器指数。脾脏指数=胸腺重(mg)/体质量(10 g)；脾脏指数=脾重(mg)/体质量(10 g)；

④ 绿原酸对AR小鼠鼻腔灌洗液中IL-4、IFN-γ的影响 实验结束后处死小鼠，将1 mL预冷的PBS经导管注入鼻咽部，收集双侧鼻孔流出液，后经离心取上清，在-80 ℃冰箱中保存备用。采用ELISA法分别检测小鼠鼻腔灌洗液中IL-4和IFN-γ的含量。于酶标仪450 nm处读取吸光度值，根据标准曲线计算IL-4和IFN-γ浓度值。

⑤ 绿原酸对AR小鼠血清组胺、IgE及IL-4、IFN-γ、IL-5和IL-10的影响 实验结束后小鼠取血，分离血清，采用ELISA法检测小鼠血清中组胺、IgE、IL-4、IFN-γ、IL-5和IL-10含量，于酶标仪450 nm处读取吸光度值。

⑥ 绿原酸对AR小鼠鼻黏膜组织中IL-4、IFN-γ、IL-5和IL-10的含量的影响 实验结束后，分离取出小鼠鼻粘膜组织，提取RNA，测定OD260和OD280，用 OD260/OD280的比值来反映RNA 的纯度，总RNA反转录合成cDNA，再以cDNA为模板，加入相应的引物，扩增合成目的片段。检测 AR小鼠鼻黏膜组织中IL-4、IFN-γ、IL-5和IL-10的表达。引物设计如下：IL-4上游引物序列为：5’-TCAACCCCCAGCTAGTTGTC-3’，下游引物序列为：5’-CGAGCTCACTCTCTGTGGTG-3’；IFN-γ上游引物序列为：5’-CA-CGGCACAGTCATTGAAAG-3’，下游引物序列为：5’-GCTGA-TGGCCTGATTGTCTT-3’；IL-5上游引物序列为：5’-TGACCG-CCAAAAAGAGAAGT-3’，下游引物序列为：5’-GCATTTGCAGT-TTTGTGGTGG-3’；IL-10上游引物序列为：5’-TCATGGC-CTTGTAGACACCT-3’，下游引物序列为：5’-CATACTGCTAA-CCGACTCCT-3’；β-actin上游引物序列为：5’-CATCCTGCGT-CTGGACCTGG-3’，下游引物序列为：5’-TAATGTCACGCAC-GATTTCC-3’。

2 结果

2.1 绿原酸对AR小鼠行为学影响 与正常组相比，模型组小鼠喷嚏和抓鼻次数随时间延长明显升高，表明OVA能显著升高小鼠喷嚏和抓鼻次数(P<0.001)；与模型组相比，绿原酸可以明显减少小鼠喷嚏和抓鼻次数(P<0.05)。见图1、图2。小鼠第6、8、10天的喷嚏和抓鼻次数见表1、表2。

图1 绿原酸对AR小鼠喷嚏次数的影响###P<0.001，与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较Fig.1 Effect of chlorogenic acid on the number of sneezing in AR mice###P<0.001，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001， compared with model group

图2 绿原酸对AR小鼠抓鼻次数的影响###P<0.001，与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较Fig.2 The effect of chlorogenic acid on the number of rubbing nasal in AR mice###P<0.001，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001， compared with model group

组别只数喷嚏次数(10min)第6天第8天第10天正常对照组105.30±0.645.70±0.795.60±0.89模型组1041.80±3.98###53.10±4.01###57.60±3.74###阳性对照组1026.40±1.47***20.60±1.59***13.40±1.44***绿原酸低剂量组1037.00±3.66*40.30±2.34***29.80±2.23***绿原酸中剂量组1032.80±2.39**37.70±2.51***26.50±2.66***绿原酸高剂量组1032.80±3.44***35.60±3.25***26.80±3.46***

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较，compared with model group

组别只数抓鼻次数(10min)第6天第8天第10天正常对照组105.28±1.005.90±0.795.60±0.76模型组1040.00±4.67###47.00±2.58###50.00±1.53###阳性对照组1027.32±1.04***20.00±1.29***16.40±3.24***绿原酸低剂量组1033.00±3.46*32.30±2.07***25.60±2.46***绿原酸中剂量组1032.00±2.09**31.40±2.49***23.50±2.01***绿原酸高剂量组1032.76±1.08***25.60±3.20***20.80±1.32***

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较，compared with model group

2.2 绿原酸对AR小鼠鼻腔分泌物的影响 与正常组相比，模型组小鼠鼻腔分泌物重量明显升高(P<0.001)，提示OVA能显著升高小鼠鼻腔分泌物重量；与模型组相比，绿原酸高剂量组鼻腔分泌物重量明显降低(P<0.05)。见表3。

组别只数鼻腔分泌物重量(mg)第7天第8天第9天第10天正常对照组106.00±0.826.40±0.726.70±1.266.10±1.03模型组1019.00±1.61###20.00±1.42###21.10±1.26###20.90±1.16###阳性对照组1013.70±1.03**14.30±1.37**15.50±1.33**16.20±1.20**绿原酸低剂量组1018.30±1.6919.30±1.4120.50±1.1319.20±0.79绿原酸中剂量组1017.40±0.9118.40±1.1419.50±0.9018.90±0.78绿原酸高剂量组1014.30±1.12*15.30±1.23*16.60±1.06*16.50±1.06*

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较，compared with model group

2.3 绿原酸对AR小鼠脏器指数的影响 与正常组相比，模型组小鼠脾脏指数明显升高，而胸腺指数明显降低(P<0.001)，提示OVA能显著升高小鼠脾脏指数和降低胸腺指数；与模型组相比，绿原酸各剂量组均能不同程度的降低小鼠脾脏指数，升高胸腺指数。见表4。

组别只数脾指数(mg/10g)胸腺指数(mg/10g)正常对照组1032.56±1.7923.1±1.3模型组1050.48±3.11###10.4±0.4###阳性对照组1034.32±1.06***16.2±0.9***绿原酸低剂量组1045.29±3.24*12.4±0.7*绿原酸中剂量组1043.28±3.08**13.2±1.0**绿原酸高剂量组1038.49±2.59***15.6±1.3***

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较，compared with model group

2.4 绿原酸对小鼠鼻腔灌洗液中IL-4、IFN-γ含量的影响 与正常组相比，模型组小鼠鼻腔灌洗液IFN-γ的含量明显下降(P<0.001)，IL-4的含量明显升高(P<0.001)；与模型组相比，绿原酸高剂量组和中剂量组可以升高小鼠鼻腔灌洗液IFN-γ的含量(P<0.005)，降低小鼠鼻腔灌洗液IL-4的含量(P<0.005)。见表5。

表5 绿原酸对AR小鼠鼻腔灌洗液IL-4、IFN-γ含量的影响Tab.5 The effect of chlorogenic acid on the content of IL-4 and IFN-γ in nasal lavage fluid in AR ±s)

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较，compared with model group

2.5 绿原酸对小鼠血清组胺和IgE含量的影响 与正常组相比，模型组小鼠血清组胺和IgE的含量明显升高(P<0.001)；与模型组相比，绿原酸高剂量组和中剂量组可以降低小鼠血清IgE的含量(P<0.05)，绿原酸各剂量组均可降低小鼠血清组胺的含量(P<0.05)。见表6。

表6 绿原酸对AR小鼠血清组胺和IgE含量的影响Tab.6 The effect of chlorogenic acid on the content of histamine and IgE in serum in AR mice

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较，compared with model group

2.6 绿原酸对小鼠血清中IL-4、IFN-γ、IL-5和IL-10含量的影响 与正常组相比，模型组小鼠血清IFN-γ的含量明显下降(P<0.001)，IL-4、IL-5和IL-10的含量明显升高(P<0.001)；与模型组相比，绿原酸高剂量组和中剂量组可以升高小鼠血清IFN-γ的含量(P<0.05)，降低小鼠血清IL-4、IL-5和IL-10的含量(P<0.05)，同时IFN-γ/IL-4升高(P<0.05)。见表7和表8。

表7 绿原酸对AR小鼠血清IL-4、IFN-γ含量的影响Tab.7 The effect of chlorogenic acid on the content of IL-4 and IFN-γ in serum in AR mice

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较，compared with model group

表8 绿原酸对AR小鼠血清IL-5和IL-10含量的影响Tab.8 The effect of chlorogenic acid on the content of IL-10, IL-5 and IL-10 in serum in AR mice

###P<0.001，与正常组比较，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较，compared with model group

2.8 绿原酸对小鼠鼻黏膜组织IL-4 mRNA、IFN-γ mRNA、IL-5 mRNA和IL-10 mRNA表达的影响 与正常组相比，模型组IL-4、IL-5和IL-10的mRNA相对表达量显著升高，IFN-γ的mRNA相对表达量显著降低(P<0.001)。与模型组相比，绿原酸可以显著降低IL-4、IL-5和IL-10的mRNA相对表达量(P<0.01，P<0.05)，升高IFN-γ的mRNA相对表达量(P<0.001)。

图3 绿原酸对小鼠鼻黏膜组织IL-4 mRNA、IFN-γ mRNA、IL-5 mRNA和IL-10 mRNA表达的影响A.IL-10/β-actin的相对表达量；B.IL-5/β-actin的相对表达量；C. IFN-γ/β-actin的相对表达量；D.IL-4/β-actin的相对表达量###P<0.001与正常组比较；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与模型组比较Fig.3 Effects of chlorogenic acid on expression of cytokines mRNA in rat tissue samplesA.Relative expression of IL-10/β-actin；B.Relative expression of IL-5/β-actin；C.Relative expression of IFN-γ/β-actin；D.Relative expression of IL-4/β-actin###P<0.001，compared with control group；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，compared with model group

3 讨论

变应性鼻炎是临床常见的变态反应性疾病，以鼻痒、喷嚏、流涕为主要症状。变应性鼻炎的发病机制是花粉等变应原进入机体产生免疫反应，当变应原再次攻击机体时诱导机体产生肥大细胞脱颗粒，血清IgE水平增加，引起一系列的生化反应[12]。临床常用的抗变应性鼻炎的药物主要有抗组胺药、过敏反应介质阻滞剂、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂和免疫调节剂等。

通过实验，发现在一定时间内观察AR动物的喷嚏次数、抓鼻次数、鼻腔分泌物的重量能够较直观的反应药物对AR的治疗作用。并且本研究首次对AR小鼠鼻腔分泌物的重量进行了分析，结果表明，绿原酸灌胃后，能有效缓解AR小鼠的鼻部症状，明显减少AR小鼠的喷嚏次数、抓鼻次数和鼻腔分泌物重量。

变应原进入机体后，刺激机体产生特异性的IgE抗体，并通过Fc段与具有相应IgE FcεR的MC或嗜碱性粒细胞结合，促使免疫细胞脱颗粒，以及释放生物活性物质(如组胺、激肽原酶等)[13]，进而引起过敏性鼻炎。本实验发现绿原酸可以降低AR小鼠血清中组胺和IgE的含量，提示绿原酸可能通过抑制肥大细胞脱颗粒和抑制小鼠体内IgE，进而达到缓解症状的目的。

在变应性鼻炎反应中，Th0细胞分化成Th1和Th2细胞，并产生不同的细胞因子，其中Th1细胞主要分泌IFN-γ，Th2细胞大量分泌 IL-4、IL-5、IL-13和 IL-10[14]。IFN-γ可以抑制嗜酸性粒细胞在气道的浸润，在变应性鼻炎反应中起负调节作用[15]。IL-4是Th2细胞的特征细胞因子，刺激B细胞产生抗体，肥大细胞脱颗粒释放炎性介质, 肥大细胞特异性与IgE交联,参与体液免疫[16]。IL-10是由单核细胞产生的抗炎细胞因子，少部分由淋巴细胞产生，虽然IL-10与过敏性鼻炎没有直接的关系，但是IL-10的产生减少可能会上调Th1细胞因子的产生[17]。IL-5在EOS的分化、成熟、黏附、浸润和凋亡过程中发挥极其重要的作用[18]。本实验研究通过对AR小鼠血清IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-13和 IL-10的含量测定，同时利用RT-PCR法检测鼻黏膜组织中IFN-γ mRNA、IL-4 mRNA、IL-5 mRNA、IL-13 mRNA和 IL-10 mRNA的表达，发现绿原酸可以增加AR小鼠血清IFN-γ的含量，降低IL-4、IL-5、IL-13和 IL-10的含量，同时上调IFN-γ的表达，下调IL-4、IL-5、IL-13和 IL-10的表达，提示绿原酸可能通过调节Th1和Th2细胞因子的分泌来调节Th1/Th2的平衡，从而抑制AR小鼠的炎症反应。

综上所述，本研究证明了绿原酸对变应性鼻炎的治疗作用，其作用机制可能与调节Th细胞分泌细胞因子有关。

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(编校：谭玲)

Effect and mechanism of chlorogenic acid in allergic rhinitis mice

LI Hong-xin,JIANG Hong-bin,LIU Shu-nan, DI Liang-jiao,HONG TieΔ

(Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Jilin University, Changchun 130021, China)

ObjectiveTo study the effect and mechanism of chlorogenic acid in allergic rhinitis(AR) mice. MethodsThe model of AR mice was induced by intraperitoneal injection of adjuvant suspension on every other day for 7 times, and then by nasal drip of 10% OVA for 10 days. After administration with 50, 100, 200 mg/kg of chlorogenic acid for 30 min, AR mice were attacked locally for 10 days. Behavior analysis were observed and the effect of chlorogenic acid on the contents of cytokines, IgE and histamine by ELISA in AR mice were determined. ResultsChlorogenic acid decreased the number of nose-scratching events in 10min, the weight of nosal draingage, the index of spleen, the content of IL-4 in nasal lavage fluid(NLF) and the contents of cytokines, IgE and histamine in serum; while increased the index of thymus, the content of IFN-γ in NLF, the contents of IFN-γ in serum and the rate of IFN-γ/ IL-4. The data showed a statistically significant up-regulation of IFN-γ mRNA expressions and down-regulation of IL-4 mRNA, IL-5 mRNA, IL-10 mRNA expressions after adiminstration of chlorogenic acid. ConclusionChlorogenic acid might exert the effect in AR mice through regulating the balance of Th1 and Th2.

chlorogenic acid; allergic rhinitis; histamine; IgE; cytokine

李洪辛，女，硕士，研究方向：免疫药理学，E-mail：lihx13@mails.jlu.edu.cn；洪铁，通讯作者，男，博士，教授，研究方向：免疫药理学，E-mail：hongtie@jlu.edu.cn。

R765.21

A

1005-1678(2015)06-0001-05