依那普利对老年糖尿病合并高血压患者血清Leptin、NO、NOS水平的影响①

王 红，孙 薇，崔秋子，岳 伟，刘立先，柴国禄 (.佳木斯市骨科医院内科，黑龙江 佳木斯 5400；.佳木斯大学第五临床医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 5400)

摘要：目的：探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)依那普利(Enaiapril)对老年糖尿病(DM)合并高血压(HT)患者血清瘦素(Leptin)、一氧化氮 (NO)、一氧化氮合酶(NOS)水平的影响。方法：选择合并HT和血压正常老年DM患者各50例、正常老年人50例，测定其血清Leptin、NO、NOS水平,并观察Enaiapril对合并HT老年DM患者血清Leptin、NO、NOS水平的影响。结果：与血压正常老年DM比较合并HT老年DM患者血清Leptin水平明显升高(P<0.01)，血清NO、NOS水平明显降低。(均P<0.01)。合并HT老年DM患者血清Leptin水平与患者平均动脉压(MAP)呈明显正相关(r=0.589，P<0.01)，血清NO水平与MAP呈明显负相关(r=-0.542,P<0.01)。合并HT老年DM患者应用Enaiapril治疗后患者血清Leptin水平明显降低，血清NO水平明显升高。结论：血清Leptin水平升高，NO水平降低，可能是老年DM发生HT的重要原因。ACEI Enaiapril可使合并HT老年DM患者血清Leptin水平明显降低，血清NO水平明显升高。

依那普利对老年糖尿病合并高血压患者血清Leptin、NO、NOS水平的影响①

王 红1，孙 薇1，崔秋子1，岳 伟1，刘立先1，柴国禄2(1.佳木斯市骨科医院内科，黑龙江 佳木斯 154002；2.佳木斯大学第五临床医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154002)

摘要：目的：探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)依那普利(Enaiapril)对老年糖尿病(DM)合并高血压(HT)患者血清瘦素(Leptin)、一氧化氮 (NO)、一氧化氮合酶(NOS)水平的影响。方法：选择合并HT和血压正常老年DM患者各50例、正常老年人50例，测定其血清Leptin、NO、NOS水平,并观察Enaiapril对合并HT老年DM患者血清Leptin、NO、NOS水平的影响。结果：与血压正常老年DM比较合并HT老年DM患者血清Leptin水平明显升高(P<0.01)，血清NO、NOS水平明显降低。(均P<0.01)。合并HT老年DM患者血清Leptin水平与患者平均动脉压(MAP)呈明显正相关(r=0.589，P<0.01)，血清NO水平与MAP呈明显负相关(r=-0.542,P<0.01)。合并HT老年DM患者应用Enaiapril治疗后患者血清Leptin水平明显降低，血清NO水平明显升高。结论：血清Leptin水平升高，NO水平降低，可能是老年DM发生HT的重要原因。ACEI Enaiapril可使合并HT老年DM患者血清Leptin水平明显降低，血清NO水平明显升高。

老年糖尿病；高血压；瘦素；一氧化氮；一氧化氮合酶

老年糖尿病(DM)合并高血压(HT)的发病与胰岛素抵抗，交感神经、肾素血管紧张素系统活性增强，体内水钠潴留，持续高血糖，糖脂代谢异常引起微血管、大血管病变，动脉粥样硬化等因素有关，但确切发病机理至今仍不十分清楚。近年来脂联素、内脂素、抵抗素等脂肪组织分泌的细胞因子与糖尿病合并高血压的关系已成研究的热点[1，2]。Leptin就是新近发现的脂肪细胞因子，老年DM合并HT患者血清Leptin与NO、NOS的关系及ACEI对其影响临床尚少报道。本研究测定了合并HT老年DM患者Leptin、NO、NOS水平，并观察ACEI Enaiapril对其影响，以探讨它们在老年DM合并HT发病中的可能作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择老年2型DM患者100例，其中血压正常老年DM患者(血压正常组)50例，男25例，女25例，年龄61～86岁，平均(68.76±9.27)岁，糖尿病病程5～17年，平均8.2年。合并HT老年DM患者(合并高血压组)50例，男25例，女25例，年龄61～85岁，平均(69.17±9.83)岁。糖尿病病程7～18年，平均8.7年。均为初治或停服降压药两周以上，并排除继发性高血压。以上两组均符合世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准和2010年中国高血压防治指南高血压诊断标准。选择键康老年人50例为正常对照组，男25例，女25例，年龄61～87岁，平均(68.23±10.28)岁。三组性别、年龄、体质量指数无显著差异(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 观察指标的测定

采用标准水银柱式袖带血压计，清晨6：00平卧位测受试者右上臂血压，连续3次，每次间隔5min取其平均值，计算平均动脉压(MAP)=舒张压+1/3脉压差。健康老人组、血压正常老年DM组、合并HT老年DM组应用马来酸依那普利治疗前及用药后经禁食12h，晨空腹采取肘静脉血5mL,分离血清，置-70℃保存待测。采用酶联免疫法测定血清Leptin，药盒由上海工硕生物技术有限公司提供。硝酸还原酶比色法测定NO、NOS，药盒由南京建成生物工程研究所提供。所有检测指标均在同次实验，用同批试剂完成，各项质量控制指标均符合要求。

1.2.2 给药方法

老年DM合并HT组在采取血标本后给马来酸依那普利(Enaiapril 上海现代制药有限公司，国药准字 H31021938 )10mg每日一次，早餐后服用，疗程2周。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组血清leptin、NO、NOS测定结果

合并HT老年DM组血清leptin水平较血压正常老年DM组明显升高(P<0.01)，血清NO、NOS水平明显降低(均P<0.01)，见表1。

表1 各组血清leptin、NO、NOS水平比较

*与正常对照组比P<0.01；△与血压正常DM组比P<0.01。

2.2 合并HT老年DM患者血清Leptin、NO、NOS、MAP间相互关系分析

合并HT老年DM患者血清Leptin与患者MAP呈明显正相关(r=0.589,P<0.01)，血清NO、NOS与患者MAP均呈明显负相关(r=-0.542,r=-0.536, 均P<0.01)，患者血清Leptin水平与NO、NOS水平均呈明显负相关(r=-0.645,r=-0.592,均P<0.01)。

2.3 合并HT老年DM患者治疗前后血清Leptin、NO、NOS水平变化

应用Enaiapril治疗后合并HT老年DM患者在血压降低的同时患者血清Leptin明显降低(P<0.01)，血清NO、NOS水平明显升高(均P<0.01)见表2。

表2 合并高血压组治疗前后血清Leptin、NO、NOS水平变化

*与治疗前比较P<0.01。

3 讨论

Leptin是由肥胖基因(ob)编码，脂肪细胞分泌的多肽类激素。人类的Leptin由位于人第7对染色体q31.3位点处ob编码的由167个氨基酸组成的蛋白质激素，在分泌入血的过程中去除由21个氨基酸组成的N-端信号肽，形成由146个氨基酸组成的脂肪细胞因子Leptin。最初的研究发现Leptin通过抑制食欲，控制食物摄取，降低能量存储，增加能量消耗，抑制脂肪合成[3]。进一步的研究发现Leptin在骨代谢、促进造血、调节免疫、促进细胞修复及新生血管形成等方面均有重要作用[4]。近年来Leptin在心血管疾病尤其是高血压发病中的作用颇受人们的关注，Leptin与高血压发病密切相关[5]。本研究结果显示，合并HT老年DM患者较血压正常老年DM患者血清Leptin水平明显升高，患者血清Leptin水平与患者MAP呈明显正相关，应用Enaiapril治疗后血压降低的同时血清Leptin水平明显降低。提示血清leptin水平升高可能是老年DM患者发生HT的重要原因之一。已有研究证明，血清Leptin水平升高通过促进下丘脑腹侧正中核-黑色素刺激素(-MSH)、神经肽Y(NYP)和刺鼠相关蛋白(AGRP)激活中枢交感神经活性[6]。给麻醉动物静脉注射Leptin可提高动物交感神经系统活性增加去甲肾上腺素的转运。血清Leptin水平升高，长期暴露于高浓度Leptin环境可激活交感神经活性[7]。老年DM患者血清leptin水平升高通过激活中枢及周围交感神经活性引起高血压。血清Leptin水平升高使脂肪、脑、肾等组织血管紧张素原表达增强、血浆肾素活性增强，使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高[8，9]。AngⅡ收缩小动脉使外周循环阻力增加。AngⅡ水平升高刺激醛固酮分泌，引起体内水钠潴留，使循环血容量增加。血清Leptin水平升高通过激活肾素血管紧张素系统增加心脏后负荷引起老年糖尿病患者血压升高[10]。血管平滑肌细胞上有Leptin受体，Leptin与其结合可促进血管平滑肌细胞增殖迁移[11]。Leptin通过促进血管内皮细胞有丝分裂，上调血管基质的表达重组，促进血管内皮细胞增生[12]。血清Leptin水平升高能促进炎性细胞在小动脉壁损伤处聚集，刺激新生血管形成，导致血管壁硬化、狭窄[13]。老年DM患者血清leptin水平升高促进小动脉血管内皮细胞增生，血管壁硬化狭窄，使外周循环阻力增加引起高血压。在人体内存在“脂肪瘦素-胰岛素内分泌轴”，胰岛素能刺激脂肪细胞分泌Leptin，Leptin能抑制胰岛β细胞合成分泌胰岛素。但是老年DM患者长期高Leptin血症导致瘦素抵抗，瘦素-胰岛素反馈调节受损失调。血清Leptin水平升高不能抑制胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，胰岛素抵抗。同时leptin的脂肪分解作用使游离脂肪酸水平升高也加重了胰岛素抵抗[14]。已有研究证明，胰岛素抵抗是老年DM患者发生HT的重要原因[15]。血清leptin水平升高可引起血管内皮细胞功能紊乱，使内皮素(ET)产生增多，一氧化氮(NO)合成减少[16]，ET缩血管作用增强，NO舒血管减弱，导致老年DM患者发生高血压。

NO是人体内由血管内皮细胞合成的最重要的内源性舒张因子(EDRF)。正常生理情况下，血管内皮细胞以L-精氨酸(L-Arg)和分子氧为底物，在NOS的作用下合成NO。NO是小分子气体，通过弥散至血管平滑肌细胞，作用于鸟苷酸环化酶产生环磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP激活平滑肌细胞内的cGMP依赖性蛋白激酶，使细胞液内Ca2+进入肌浆网，细胞内Ca2+浓度降低，使血管平滑肌松弛，因此NO具有强大的舒张血管作用。NO还能抑制血管平滑肌细胞增殖，抑制血小板聚集，抑制中性粒细胞、单核巨噬细胞侵润吸附于血管壁，具有强大的抗血栓形成作用[17]。本研究结果显示合并HT老年DM患者血清NO水平较血压正常老年DM患者明显降低，患者血清NO水平与患者MAP呈明显负相关。血清NO水平降低是老年DM患者发生HT的另一重要原因。

本研究结果显示，ACEI Enaiapril能降低合并HT老年DM患者血清Leptin水平，升高患者血清NO水平。Enaiapril降低合并HT老年DM患者血清Leptin水平是因为ACEI Enaiapril能改善合并HT老年DM患者的胰岛素抵抗[18]，恢复“瘦素-胰岛素内分泌轴”调节功能失调，使刺激Leptin合成分泌作用减弱，使合并HT老年DM患者血清leptin水平降低。Enaiapril升高合并HT老年DM患者血清NO水平的可能机制是血管紧张素转换酶抑制剂能提高血管内皮细胞局部缓激肽水平，缓激肽刺激NOS促进血管内皮细胞合成NO，使患者血清NO水平升高。

依那普利为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，在体内水解为依那普利拉抑制血管紧张素转换酶，抑制血管紧张素I转化成血管紧张素Ⅱ，发挥降血压作用。本研究结果表明，血清Leptin水平升高，NO水平降低，是老年DM合并高血压发病的重要原因，应用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利使患者血清Leptin水平降低、血清NO水平升高治疗老年DM合并高血压，为应用血管紧张素转换酶抑制剂治疗糖尿病合病高血压提供了新的理论依据。

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王红(1982～)女，黑龙江佳木斯人，在读硕士研究生，主治医师。

柴国禄(1944～)男，黑龙江佳木斯人，学士，主任医师。E-mail:chaiguolu1944@126.com。

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