利福喷丁与利福布汀对氯氮平血药浓度和疗效的影响

陈文忠 谢帆 顾文明 潘晓鸥 宋月红 袁炳荣 宋立升



·论著·

利福喷丁与利福布汀对氯氮平血药浓度和疗效的影响

陈文忠 谢帆 顾文明 潘晓鸥 宋月红 袁炳荣 宋立升

目的 比较利福喷丁与利福布汀对氯氮平血药浓度和疗效的影响。方法 采用随机数字表法将40例合并肺结核的精神分裂症患者分成利福喷丁组和利福布汀组，每组20例，两组患者在持续原来氯氮平剂量治疗>2周的基础上分别联合应用利福喷丁(0.60 g/次，2次/周)或利福布汀(0.15 g/次，1次/d)，共治疗6周。分别于联合用药前与联合用药后第2、6周末采用高效液相色谱法(HPLC)测定氯氮平血药浓度，同期以阳性和阴性症状量表(PANSS)评定精神症状。组内差异比较采用单因素方差分析，组间差异比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。本研究是科研性的，旨在探索合并肺结核的精神分裂症患者的个体化治疗方案，实施前通过了伦理学委员会审查。结果 利福布汀组患者联合用药前、联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度分别为(247.5±106.8)、(279.0±165.3)和(239.4±157.1)ng/ml；PANSS总分分别为(70.95±14.98)、(71.30±15.47)和(73.75±15.29)分；阳性症状分分别为(13.95±5.81)、(14.15±6.07)和(15.75±5.51)分；阴性症状分分别为(22.15±7.80)、(22.00±7.01)和(21.5±6.95)分；一般精神病理分分别为(30.2±6.18)、(30.45±6.70)和(32.10±7.45)分，组内差异均无统计学意义(F值分别为0.42、0.20、0.58、0.14和0.46，P值均>0.05)。利福喷丁组患者联合用药前和联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度分别为(255.2±113.8)、(119.6±66.8)和(116.3±80.5)ng/ml，组内差异有显著统计学意义(F=15.8，P=0.000)。同期，其PANSS总分分别为(69.45±16.96)、(76.55±17.43)和(86.65±20.99)分；阳性症状分分别为(14.85±6.82)、(17.20±7.23)和(20.60±6.19)分；一般精神病理分分别为(29.75±7.07)、(32.95±6.35)和(36.40±8.46)分，组内差异均有统计学意义(F值分别为4.34、3.66和4.10，P值均<0.05)。利福布汀组患者联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度均明显高于同期利福喷丁组患者，组间差异均有显著统计学意义(t值分别为3.99和3.12，P值均<0.01)；利福布汀组患者联合用药后第6周末的PANSS总分和阳性症状分均明显低于利福喷丁组，组间差异均有统计学意义(t值分别为-2.22和-2.62，P值均<0.05)。结论 与利福喷丁相比，利福布汀对氯氮平血药浓度及其抗精神病疗效的影响极小，利福布汀更适用于精神障碍伴肺结核患者的抗结核治疗。

氯氮平； 利福喷丁； 利福布汀； 血药浓度； 治疗结果

长期以来，精神分裂症伴发肺结核的治疗是精神科临床治疗的一个难点，尤其是一线抗结核药利福平(第一代)和利福喷丁(第二代)与抗精神病药物之间存在的相互作用会严重影响抗精神病药物的血药浓度和疗效，使患者的精神症状恶化。近年来，随着第三代利福霉素(利福布汀)在临床上的应用，其高效、安全、药物间相互作用少等优点已越来越得到结核病专业医师的青睐。氯氮平是具有高效、价廉等综合优势的非典型抗精神病药物，被广泛应用于治疗精神分裂症患者。本研究采用随机对照方式，比较利福喷丁和利福布汀对氯氮平血药浓度及疗效的影响，为制定精神分裂症伴发肺结核的个体化治疗方案提供临床依据。现将研究结果报告如下。

资料和方法

一、研究对象

1.入组标准：(1)2014年9月至2015年1月间上海市精神卫生中心临床十一科隔离病房的住院患者。(2)符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10版(ICD-10)精神与行为障碍分类的精神分裂症诊断标准，精神症状基本稳定[入组前2周内阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[1]总分波动范围<10%]，符合《WS288-2008肺结核诊断标准》[2]。(3)排除有严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少症等患者。(4)研究前1个月内未使用抗结核药物，未使用其他影响氯氮平血药浓度检测的药物。(5)研究前2周起至研究结束时患者禁烟。(6)取得患者知情同意，并签署知情同意书。(7)项目实施前通过伦理学委员会审查。

2.分组：(1)符合入组标准患者40例，均为男性，年龄51～70岁，初治16例，复治24例，菌阴31例，菌阳9例。(2)入组患者按照患者入院后的床号顺序，以随机数字表随机分成2组(利福喷丁组和利福布汀组)，每组20例。(3)利福喷丁组平均年龄(60.65±4.46)岁，分裂症病程(36.50±8.39)年，氯氮平剂量(205.4±76.13)mg/d；利福布汀组平均年龄(60.55±5.11)岁，分裂症病程(36.65±8.16)年，氯氮平剂量(207.5±78.7)mg/d。(4)两组一般资料(如年龄，分裂症病程和氯氮平剂量)间差异均无统计学意义(t值分别为0.066、0.057和0.09，P值分别为0.948、0.955和0.93)。

二、研究方法

1.试验设计和给药方案：两组患者在持续原来氯氮平剂量治疗2周以上的基础上分别合用利福喷丁(0.60 g/次，2次/周)或利福布汀(0.15 g/次，1次/日)，共联合用药治疗6周。

2.观察指标：(1)氯氮平血药浓度测定：氯氮平与利福喷丁或利福布汀联合用药前和联合用药后第2、6周末凌晨6时抽取静脉血3 ml，以高效液相色谱法(HPLC)测定氯氮平血药浓度。(2)抗精神病疗效指标：氯氮平与利福喷丁或利福布汀联合用药前和联合用药后第2、6周末进行PANSS评定；PANSS量表共有30项评定项目(其中，阳性症状7项，阴性项目7项，一般精神病理16项)，每1项按(1～7)分7个等级进行评分，评定分数越高，说明症状越重；评分由2位精神科主治医师独立完成，取2位评分者的评定分数的平均数，分别计算PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般精神病理分。

3.安全性评估：氯氮平与利福喷丁或利福布汀联合用药前和联合用药后第6周末分别以治疗时出现的症状量表(TESS)评定药物不良反应，同期进行肝肾功能、心电图和血常规等检查。

4.统计分析：用SPSS 18.0软件进行数据统计分析，组内差异比较采用单因素方差分析(ANOVA)、组间差异比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。利福布汀组3例中断研究患者资料按末次观察推进法纳入统计分析。

结 果

一、两组患者联合用药前后氯氮平的血药浓度比较

利福布汀组患者联合用药前与联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度范围分别为(80～449)ng/ml、(86～674)ng/ml和(91～681)ng/ml，同期氯氮平血药浓度分别为(247.5±106.8)、(279.0±165.3)和(239.4±157.1)ng/ml，组内差异无统计学意义(F=0.42，P=0.662)；利福喷丁组患者联合用药前和联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度范围分别为(90～541)ng/ml、(37～314)ng/ml和(41～389)ng/ml，同期氯氮平血药浓度分别为(255.2±113.8)、(119.6±66.8)和(116.3±80.5)ng/ml，组内差异有显著统计学意义(F=15.8，P=0.000)；均数间两两比较(LSD)：利福喷丁组患者联合用药前与联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度间差异均有显著统计学意义(t值分别为4.60和4.46，P值分别为0.000和0.000)。利福布汀组患者联合用药后第2、6周末的氯氮平血药浓度均明显高于同期利福喷丁组患者，组间差异均有显著统计学意义(t值分别为3.99和3.12，P值分别为0.000和0.003)(表1)。

二、两组患者联合用药前后PANSS评分的比较

利福布汀组患者联合用药前和联合用药后第2、6周末的PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分和一般精神病理分间差异无统计学意义(F值分别为0.20、0.58、0.14和0.46，P值分别为0.819、0.564、0.874和0.633)；利福喷丁组患者联合用药前和联合用药后第2、6周末的PANSS总分、阳性症状分和一般精神病理分间差异均有统计学意义(F值分别为4.34、3.66和4.10，P值分别为0.018、0.032和0.022)，而阴性症状分间差异无统计学意义(F=1.39，P=0.05)；均数间两两比较(LSD)：利福喷丁组患者联合用药前和联合用药后第6周末的PANSS总分和阳性症状间差异均有显著统计学意义(t值分别为2.85和2.79，P值分别为0.007和0.008)，而同期一般精神病理分间差异也有统计学意义(t=2.69,P=0.010)。利福布汀组患者联合用药后第6周末的PANSS总分和阳性症状分均明显低于利福喷丁组，差异均有统计学意义(t值分别为-2.22和-2.62，P值分别为0.032和0.013)，(表2)。

三、两组患者研究前后安全性比较

利福布汀组共有3例因研究期间出现不良事件而退组，其中第1例因氯氮平血药浓度显著增高，其入组时氯氮平浓度为322 ng/ml，第2周末为674 ng/ml，第4周末为681 ng/ml；第2例因合并严重肺部感染；第3例因出现谷氨酸转氨酶中度增高。利福喷丁组患者无一例因不良事件退组。

表1 两组患者联合用药前和联合用药后第2周和第6周末氯氮平血药浓度比较

注 均数间两两比较(LSD)。a：利福喷丁组联合用药2周末与联合用药前比较(t=4.60，P=0.000)；b：利福喷丁组联合用药6周末与联合用药前比较(t=4.46，P=0.000)

表2 两组各20例患者联合用药前后PANSS评分的比较

注 均数间两两比较(LSD)。a:利福喷丁组PANSS总分联合用药6周末与联合用药前比较(t=2.85，P=0.007)；b:利福喷丁组阳性症状分联合用药6周末与联合用药前比较(t=2.79，P=0.008)；c:利福喷丁组一般精神病理分联合用药6周末与联合用药前比较(t=2.69，P=0.010)

讨 论

各类精神障碍伴肺结核的临床特征可概括为[3]：(1)病程长；(2)病情重；(3)耐药率高；(4)合并症多；(5)死亡率高。各类精神障碍伴肺结核患者之所以具有上述临床特征，与其精神病病情有密切关系，精神症状稳定与否决定了结核病患者能否被早期发现、早期检查、早期诊断、早期治疗和规范治疗。然而，在临床实践中当精神分裂症合并肺结核患者联合使用抗精神病药物和抗结核药物后，原先精神症状稳定的患者会在联合用药后出现精神症状波动，并持续加重，许多患者的抗结核治疗被迫中断。

为什么会发生这样的情况？这种情况是否与抗结核药物异烟肼使用有关？还是其他原因所致？自2003年以来，陈文忠等[4-7]研究发现：(1)合用利福平可使氯氮平血药浓度显著下降，导致患者精神症状恶化；合用异烟肼使氯氮平血药浓度轻度上升。(2)第二代利福霉素衍生物(利福喷丁)对氯氮平血药浓度的影响明显弱于第一代的利福平。(3)异烟肼和利福平联合应用仍可使氯氮平血药浓度显著下降，但若再同时使用西咪替丁后，氯氮平的血药浓度可出现戏剧性的升高，且还具有显著的统计学意义。上述一系列研究使得精神分裂症合并肺结核患者的治疗出现了曙光，但仍不能完全解决合用抗结核药物导致的精神症状恶化这一顽疾，故临床上期待着更新的和更安全的治疗手段。

本研究通过随机对照方法比较了联合应用利福喷丁或利福布汀对氯氮平血药浓度及其抗精神病疗效的影响，结果表明与利福喷丁相比，利福布汀对氯氮平血药浓度及其抗精神病疗效的影响极小，利福布汀更适用于精神障碍伴肺结核患者的抗结核治疗。临床药理学研究资料提示：氯氮平是细胞色素P450 (cytochrome P450,CYP450)酶系CYP3A4等的底物，利福喷丁和利福布汀均是CYP3A4的诱导剂，同时，利福布汀还是CYP3A4的底物，利福布汀与氯氮平合用后可能存在对CYP3A4的竞争性抑制作用，减弱抑或抵消了利福布汀对CYP3A4所具有的轻度的诱导作用，使得氯氮平代谢未受到明显影响。而利福喷丁由于不具有利福布汀的这一优势，两药合用后氯氮平代谢明显增快，其血药浓度也显著下降[8-9]。

雷建平[10]认为利福喷丁和利福平一样都是具有强大的肝药酶诱导作用，其诱导作用远强于利福布汀，它同时强调应该用利福布汀来代替利福平和利福喷丁以降低药物不良反应。然而，Williamso等[11]对3种利福霉素类制剂对肝药酶诱导作用孰强孰弱持不同意见，他们比较了3种利福霉素类制剂在不同血药浓度下对人体肝脏原肝细胞CYP3A4相关联mRNA的表达，结果显示，中、高浓度(5 μmol、10 μmol)的利福布汀可使CYP3A4相关联mRNA表达上调，尤其是高浓度时其表达上调可达20倍，而低浓度(0.5 μmol)利福布汀对CYP3A4相关联mRNA表达上调未显示差异有统计学意义；另外，无论利福喷丁浓度如何，其对CYP3A4相关联mRNA表达上调均未显示差异有统计学意义。研究提示，在对CYP3A4的诱导能力方面，利福布汀强于利福喷丁。只是由于临床上利福布汀平均有效治疗浓度较低(仅约为0.3 μmol)，故对CYP3A4的诱导作用十分有限。

2008年，WHO首次以书面形式指出结核病合并精神障碍患者在公共卫生和临床领域的重要性和特殊性，呼吁有关方面高度重视。利福布汀对于受困于精神分裂症合并肺结核患者治疗的专科医师来说，无疑起到了雪中送炭的作用。但鉴于临床研究中利福喷汀组的患者中有3例(占15%)出现药物不良反应而提前终止研究，故笔者赞同Baciewicz等[12]的观点，即临床医师应高度重视与利福霉素类药物相关的药物相互作用，无论何时使用这些药物，都应仔细检查核实药物间的相互作用，并对这类药物作优化管理。为了治疗的安全性，除了在治疗期间密切观察肝、肾等重要脏器功能状况外，还应加强对药物血药浓度的监测和随访。

本研究评价了单用利福喷丁或利福布汀对氯氮平血药浓度、疗效和安全性的影响，对合并肺结核的精神分裂症患者临床治疗具有一定的指导意义，以期抛砖引玉，但还不够全面。有关精神科患者的抗结核治疗合理用药问题，尚有待于进一步的深入探讨。

[1] 李华芳.精神药物临床研究常用量表.上海：上海科技教育出版社，2011：1-32.

[2] 中华人民共和国卫生部.WS288-2008 肺结核诊断标准.北京：人民卫生出版社，2008.

[3] 宋月红，陈文忠，潘晓鸥. 精神障碍伴发肺结核病118例临床分析.临床肺科杂志，2014,19(11)：2021-2024.

[4] 陈文忠，袁炳荣，金志兴. 利福平对氯氮平血药浓度及疗效的影响.临床精神医学杂志，2003，13(2):71-72.

[5] 陈文忠，袁炳荣，金志兴. 异烟肼对氯氮平血药浓度及疗效的影响.中国神经精神疾病杂志，2003，29(2)：119-120.

[6] 陈文忠，金志兴，徐萍，等. 利福喷丁与利福平对氯氮平血药浓度和疗效的影响.临床精神医学杂志，2006，16(5)：276-277.

[7] 陈文忠，潘晓鸥，宋月红，等. 西咪替丁合用前后异烟肼和利福平对氯氮平血药浓度的影响.医药导报，2010，29(10)：1379-1380.

[8] Fuller MA,Sajatovic M. Drug Information Handbook for Psychiatry. Cleveland: LEXI-COMP INC，1999.

[9] 祝秉东，红娟. 结核病学——基础与临床.兰州：兰州大学出版社，2009:377-378.

[10] 雷建平. 我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展.中国防痨杂志，2014，36(9)：774-782.

[11] Williamson B，Dooley KE,Zhang Y,et al. Induction of influx and efflux transporters and cytochrome P450 3A4 in primary human hepatocytes by rifampin, rifabutin, and rifapentine. Antimicrob Agents Chemother, 2013,57(12): 6366-6369.

[12] Baciewicz AM,Chrisman CR,Finch CK,et al. Update on rifampin, rifabutin, and rifapentine drug interactions. Curr Med Res Opin, 2013,29(1):1-12.

(本文编辑：范永德)

A comparison study on the influences of rifapentine and rifabutin on the blood concentration and the efficacy of clozapine for schizophrenics with tuberculosis

CHENWen-zhong，XIEFan，GUWen-ming，PANXiao-ou，SONGYue-hong，YUANBing-rong，SONGLi-sheng.
DepartmentofPsychiatry,ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai201108，China

CHENWen-zhong，Email：cwz2002@msn.com

Objective To compare the influences of rifapentine and rifabutin on the blood concentration and the efficacy of clozapine for schizophrenics with tuberculosis. Methods With the random number table, forty schizophrenics with tuberculosis were randomly divided into two groups, group rifapentine and group rifabutin, and 20 persons each. After treated with clozapine for at least two weeks, one group of the patients were prescribed to add rifapentine (0.60 g/d,biw), while the other group of the patients were prescribed to add rifabutin (0.15 g/d,qd), which lasted for six weeks. HPLC was used to test the blood concentration at the beginning of the study and at the end of 2 and 6 weeks after the study, respectively. Meanwhile, PANSS was adopted to evaluate the psychiatric symptoms. ANOVA was adopted to compare the differences in groups. T-test was adopted to compare the dif-ferences between groups.P<0.05, the difference was statistically significant. This is a scientific research, which is to explore the individuation therapy for schizophrenics with tuberculosis and was reviewed by the ethics committee before its implementation. Results By ANOVA, in group rifabutin, the blood concentration of clozapine (247.5±106.8), (279.0±165.3),(239.4±157.1) ng/ml, PANSS total scores (70.95±14.98),(71.30±15.47),(73.75±15.29), positive symptom scores (13.95±5.81),(14.15±6.07),(15.75±5.51), negative symptom scores (22.15±7.80),(22.00±7.01),(21.5±6.95) and general psychopathology scores (30.2±6.18),(30.45±6.70),(32.10±7.45) showed that differences were not statistically significant among the beginning, the end of 2 and 6 weeks after the combination of rifabutin and clozapine (F=0.42, 0.20, 0.58, 0.14, 0.46 respectively,P>0.05 respectively). While in group rifapentine, by ANOVA, the blood concentration of clozapine (255.2±113.8),(119.6±66.8),(116.3±80.5) ng/ml, showed that the difference was more statistically significant (F=15.8，P=0.000). And PANSS total scores (69.45±16.96),(76.55±17.43),(86.65±20.99), positive symptom scores (14.85±6.82),(17.20±7.23),(20.60±6.19) and general psychopathology scores (29.75±7.07),(32.95±6.35),(36.40±8.46)， showed that the differences were statistically significant (F=4.34, 3.66, 4.10 respectively,P<0.05 respectively). The blood concentration of clozapine at the end of 2 and 6 weeks after the study in group rifabutin were higher than those in group rifapentine, which was more statistically significant (t=3.99 and 3.12 respectively,P<0.01 respectively). The PANSS total scores and positive symptom scores at the end of 6 weeks in group rifabutin were much lower than those in rifapentine, which was statistically significant (t=-2.22 and -2.62 respectively,P<0.05 respectively). Conclusion Compared with Rifapentine, rifabutin has much less influential on the blood concentration of clozapine and anti-psychiatric efficacy and it is more suitable for the treatment of schizophrenics with tuberculosis.

Clozapine； Rifabutin； Rifapentine； Plasma concentration； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.006

上海市卫生计生委科研项目(20134439)

201108上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科

陈文忠，Email：cwz2002@msn.com

2015-05-04)