右丙亚胺减少乳腺癌蒽环类药物化疗后心电图事件的临床研究

孟可馨 吕振晔 袁 航

右丙亚胺减少乳腺癌蒽环类药物化疗后心电图事件的临床研究

孟可馨 吕振晔 袁 航

目的探讨预防性使用右丙亚胺对乳腺癌蒽环类药物化疗后心电图事件的影响。方法72例乳腺癌患者随机分为2组，每组36例。对照组仅予含蒽环类药物的方案化疗，右丙亚胺组化疗前30m in予右丙亚胺（与表阿霉素剂量比为10∶1）快速静脉滴注；比较化疗后两组患者的心电图改变。结果两组患者共71例完成含蒽环类药物化疗方案4次，对照组1例患者第2次化疗后出现心力衰竭退出研究。化疗后右丙亚胺组心电图不良事件的发生率小于对照组（χ2=16.17，P＜0.05）。结论预防性使用右丙亚胺能减少乳腺癌患者蒽环类药物化疗所致的心电图事件。

乳腺癌；蒽环类化疗药；心脏毒性；右丙亚胺

化疗已成为乳腺癌重要的辅助治疗手段，其中蒽环类已成为乳腺癌化疗的“基石”药物。蒽环类药物在改善预后的同时，其心脏毒性一直限制其临床应用。右丙亚胺是目前临床唯一上市的预防蒽环类药物心脏毒性的药物，本研究通过观察蒽环类药物化疗期间预防性使用右丙亚胺后心电图事件的发生，进一步证实右丙亚胺的心脏保护作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择浙江省人民医院甲状腺乳腺外科2014年6月至12月收治的女性乳腺癌患者72例，年龄28~69（47.6±4.2）岁。入组标准：（1）经术前穿刺或手术活检证实为浸润性乳腺癌，无远处转移；（2）既往无心脏病、高血压病史；（3）既往未接受过蒽环类药物化疗；（4）Zubrod-ECOG-WHO法评分≤2分；（5）化疗前心电图检查无异常。采用随机数字表法将患者分为右丙亚胺组和对照组。两组治疗方法均经过患者知情同意，并得到医院伦理委员会批准。两组年龄、BMI等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 两组一般资料的比较[例（%）]

1.2 化疗方案两组患者均采用4EC-4T方案化疗：表阿霉素90mg/m2，环磷酰胺600mg/m2d1，每3周为1周期，共4周期；序贯多西他赛100mg/m2d1，每3周为1周期，共4周期。右丙亚胺组在行EC方案过程中，予右丙亚胺注射液（江苏奥赛康药业股份有限公司,250mg/瓶），按表阿霉素剂量的10倍,于化疗前30min快速静脉滴注。

1.3 观察指标两组患者完成4次EC方案化疗后均接受心电图检测。对化疗后心电图出现的ST-T改变、Q-T间期延长、窦性心动过速、窦性心动过缓、房性期前收缩、室性期前收缩分别进行统计。若患者出现心力衰竭症状，则检测左心室射血分数（LVEF）及心肌损伤标志物，同时予以对症治疗。治疗后若症状缓解，行减量化疗（表阿霉素减少10%）；若心力衰竭不能控制，则更换化疗方案或终止化疗，退出本研究。

1.4 统计学处理采用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，比较采用t检验；计数资料以百分率表示，两组比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗情况72例患者中共71例完成4个周期化疗。对照组1例46岁患者，在EC-T方案第2次化疗后（表阿霉素累积剂量180mg），出现心力衰竭症状，NYHA心功能分级Ⅲ级，超声心动图显示LVEF下降20%，对症治疗后症状好转，第3次化疗改行TX（多西他滨+卡培他滨）方案，同时退出本研究。第3次化疗结束后，该患者心功能继续下降，遂放弃化疗，接受强心、利尿治疗，6个月后随访心功能维持在Ⅰ~Ⅱ级。

2.2 两组患者化疗后心电图指标比较见表2。

表2 两组患者化疗后心电图指标比较[例（%）]

由表2可见，两组患者在化疗结束后心电图均出现不同程度改变，右丙亚胺组与对照组相比,心电图异常事件数较少，差异有统计学意义（χ2=16.17，P＜0.05）。

3 讨论

蒽环类药物是乳腺癌治疗中高度有效且被临床广泛应用的细胞毒性药物，但是剂量相关性心脏毒性往往会限制其临床应用,部分患者因此中断化疗，影响治疗效果；严重者出现扩张型心肌病甚至心力衰竭，威胁生命。目前对于蒽环类药物心脏毒性较为公认的机制是其在细胞内形成蒽环类药物-铁螯合物，催化产生具有极度活性的羟自由基，这些自由基与细胞膜脂质反应，从而引起细胞的氧化损伤。由于心肌不具备有效的自由基清除系统，因此难以阻挡自由基的攻击[3]。蒽环类药物相关的心脏毒性已经被确认，但因其在乳腺肿瘤治疗中的显著疗效，仍被认为是乳腺癌化疗的“基石药物”。因此进行蒽环类药物化疗过程中，对心脏毒性的监测及预防显得尤为重要。为了降低蒽环类药物的心脏毒性，降低总累积剂量是目前临床实践中最广泛采用的方法，即在累积给药量达到预先设定的累积剂量后（阿霉素450~550mg/m2，表阿霉素900~100mg/m2）不再给药。但是该方法无法避免亚临床心肌损害，即低剂量用药即出现心力衰竭[4]。

右丙亚胺于1970年由Creighton合成，是目前临床唯一上市的预防蒽环类药物心脏毒性的药物[5]。右丙亚胺于化疗前半小时静脉滴注，可在细胞内转变为开环螯合剂，置换ADR-Fe3+复合体中的铁，并与铁络合，干扰铁离子中介的自由基产生，减弱心脏毒性免疫效应细胞的作用,阻断铁-蒽环类复合物对呼吸酶的灭活，从而减轻了蒽环类药物对心脏的毒性作用[6]。动物实验表明右丙亚胺可减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化产物含量并且减轻心肌细胞凋亡[7]。临床研究证实右丙亚胺对于首次接受蒽环类药物治疗的患者以及既往使用过蒽环类药物的患者均能降低心脏毒性[8]，而不影响患者无进展生存期及总生存期。

在本研究中，1例患者接受低剂量蒽环类药物（表阿霉素累积剂量180mg/m2）化疗中出现心力衰竭，与Swain[9]认为的亚临床心肌损害可以从初次给药开始，低剂量也会出现心力衰竭相符。同时本研究观察到使用右丙亚胺对表阿霉素化疗后总心电图异常事件及各亚组事件均明显减少，具有统计学意义。对于使用表阿霉素化疗的乳腺癌患者，首次化疗即给予右丙亚胺能减少化疗后心电图异常事件，降低表阿霉素心脏毒性，是一种可靠的心脏保护剂。

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Impact of dexrazoxane on reducing antharcyc line induced electrocardiographic events MENG Kexin,LV Zhenye,YUAN

Hang.Department of Thyroid Breast Surgery,Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou 310014,China

LV Zhenye,E-mail:lvzhenye@163.com

Objective To investigate the effect of dexrazoxane p re-treatment on reducing electrocardiographic events induced by antharcyc line treatment of breast cancer.Methods Seventy-two patients with breast cancer were treated with or without dexrazoxane randomly before chemotherapy with an thracycline.The dexrazoxane was infused intravenously 30minutes before epirubicin,at a dosage of10-fold of epirubicin.Elec trocard iog ram w as recorded at the end of chemotherapy and compared between two groups.Results One patient in group without dexrazoxane withdrew from the study for heart failure.The incidence of electro card iographic events was significantly lower in patients p re-treated with than in patients not p re-treated with dexrazoxane(χ2=16.17,P＜0.05).Conclusion Dexrazoxane pre-treatment may reduce electrocardiographic events caused by chemotherapy with antharcycline in patients with breast cancer.

Breast cancer;Anthra cycline chemotherapeutics;Cardiotoxicity;Dexrazoxane

2015-04-15）

（本文编辑：马雯娜）

浙江省中医药科学研究基金项目（2015ZA007）

310014浙江省人民医院甲状腺乳腺外科（孟可馨），心电功能科