原发性胆汁性肝硬化研究进展

龙 丽，周 彬

(四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

原发性胆汁性肝硬化研究进展

龙 丽，周 彬

(四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种缓慢进展的，以肝内胆汁淤积为主要临床表现的疾病，其特征性表现为慢性胆汁淤积、抗线粒体抗体阳性以及肝活检提示非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏。该病发病机制至今仍未完全阐明，熊去氧胆酸是其主要的治疗药物。本文对PBC的研究进展进行综述。

原发性胆汁性肝硬化；胆管炎；熊去氧胆酸

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种原因不明的，以肝内中、小胆管慢性进行性非化脓性炎症损伤为特征，以肝内胆汁淤积为主要临床表现，最终可导致肝纤维化和肝硬化的疾病。该病好发于中年以上女性，通常进展缓慢，但其生存率较同性别及同龄人群为低。近年来PBC检出率越来越高，但其发病机制至今仍未完全阐明，治疗上也缺乏特异的防治措施，本文对PBC的研究进展进行了综述。

1 流行病学

该病最早是由Addison等在1851年所报道[1]，而PBC这一病名是由Ahrens等在1950年提出[2]。PBC在世界各地均有分布，然而已有的资料显示其患病率存在明显的地区差异。PBC 在英国和美国的患病率较高，人群PBC 流行率在37 /100 万至144 /100 万。PBC 在我国的发病率目前尚无大样本流行病学调查结果。过去认为此病在我国并不多见，然而近年来文献陆续报告PBC 在我国肝病患者中并不少见，这可能与诊断水平的提高相关。PBC好发于女性，男女发病比例约为1∶9，其确切原因不明，但最近的研究发现X染色体单体在罹患PBC的女性多见，而X染色体相关的免疫缺陷可以导致肉芽肿形成和IgM升高，这些表现都可见于PBC[3]。该病发病年龄可介于20～ 90岁，通常诊断时年龄为30～ 60岁。

2 病因

2.1 感染 目前多项研究表明，PBC与复发性泌尿系统感染有关[4～7]，其中的一项流行病学调查表明，48%的PBC患者发病前有复发性尿路感染，而对照组仅31%，两组差异有统计学意义[5]。大肠杆菌作为泌尿系统感染最常见的病原菌，目前认为其蛋白分子与人丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2)相似，从而通过分子模拟作用启动了自身免疫应答[4，5，7，8]。

2.2 遗传因素 遗传因素在PBC的发病中具有重要作用。同卵双胞胎发病的一致率高达63%，而PBC一级亲属的发病率达4%[9]。此外，罹患PBC的妇女其姐妹发病风险是普通人群的14倍[5]。目前认为人白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)II类基因与PBC发病显著相关，但具体结论并不完全一致，尚难以得出明确结论。

2.3 自身免疫功能障碍 PBC 患者体内可检测出多种自身抗体，表明异常的自身免疫反应参与了发病。抗线粒体抗体(antimitochondrial antibodies，AMA)是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于90%～95%的PBC患者，而正常人群阳性率<1%。PBC患者血清中检出的AMA的靶抗原主要是M2。此外，30%～ 50% 的PBC 患者血清抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)阳性，且高达85%的AMA阴性的PBC患者血清ANA阳性。最常见的ANA免疫荧光型为核内多点着色，称之为MND-ANA。现在已知有两种核蛋白与MND-ANA发生反应，分别为Sp100及PML。抗Sp100抗体与抗PML抗体对PBC的诊断均有较高的特异性。约1%PBC患者血清中还可检出抗板层素B受体(LBR)抗体，其特异性亦很高。总体说来，AMA阴性的PBC患者可伴有上述各种抗体，因此ANA的检测有助于AMA阴性PBC的诊断。

3 病理

尽管肝脏活检并非诊断必需，但活检有助于明确疾病病程以及与其他胆汁淤积性肝脏疾病相鉴别[10～12]。PBC以慢性、非化脓性胆管炎为特征，其病理改变通常分为四期：Ⅰ期为胆管炎期，炎症局限于汇管区；Ⅱ期为胆管增生期，汇管区明显扩大，小胆管广泛增生；Ⅲ期为瘢痕期，汇管区内炎性细胞减少，胆管亦减少，胶原含量逐渐增多，纤维组织明显增生，在汇管区与汇管区之间形成纤维间隔；Ⅳ期为肝硬化期，纤维组织增生形成的间隔进一步分隔肝小叶，广泛形成再生结节，最终演变成肝硬化。

4 临床表现

4.1 常见的临床表现 表1列出了PBC的主要临床表现。其中疲乏和瘙痒是最常见的症状。发病初即出现疲乏和瘙痒常提示病情易进展至肝硬化，对UDCA反应欠佳[13]。大部分PBC 患者肝功异常，包括ALP显著升高(多为正常上限值的3～4倍)、转氨酶轻度增高(ALT或AST常小于正常上限值的3倍)，免疫球蛋白升高(主要是IgM)，及血清胆汁酸升高。转氨酶显著增高者罕见，需警惕有无合并自身免疫性肝炎或病毒性肝炎。GGT和胆固醇水平也常常增高。病程进展可出现血清胆红素水平增高。血清白蛋白水平多处于正常范围。转氨酶升高主要反映了门静脉周围及小叶炎症或坏死程度，而胆红素升高反应了胆管缺失及胆管坏死程度[10]。

表1 PBC的临床表现

当PBC进展到肝硬化时，所有肝硬化相关的并发症均可以发生，包括肝细胞癌、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征，以及胃食管静脉出血等。

4.2 特殊类型

4.2.1 AMA 阴性的PBC AMA 阴性的PBC患者在临床表现、实验室检查等方面与经典的PBC均相似[20～23]。这些患者差不多全部有抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。AMA 阴性PBC 的诊断需要肝活检证实有PBC 典型的胆管损害特点。鉴别诊断包括硬化性胆管炎、IgG4相关性胆管炎、肉芽肿性肝疾病、药物性肝损伤等。这些患者对UCDA的生化应答与AMA阳性的患者无明显差异。

4.2.2 PBC与自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的重叠 对于PBC 和AIH 间的重叠综合征没有一个正式的定义，一般是指患者存在两种疾病的临床、血清学和组织学特征，这种重叠极少同时发生，多数情况下PBC先于AIH 6个月至数年发生[24]。目前认为，PBC/AIH重叠综合征的诊断须兼有两者的特点。概括而言，AIH特点为：①ALT>5倍正常上限值；②血清IgG>2倍正常上限值或ANA、SMA阳性；③肝组织学为中重度汇管区和(或)界面淋巴细胞性炎症坏死。PBC特点为：①GGT>5倍正常上限值或ALP> 2倍正常上限值；②AMA和(或)AMA-M2阳性；③肝脏组织学表现为小胆管破坏和缺失。一般认为，如果针对每种疾病特点，患者均符合两条及以上，即可诊断为二者的重叠综合征。单纯PBC的进展缓慢，可仅采用UDCA治疗，而重叠综合征则进展快，危害大，且更容易合并其他的自身免疫性疾病，可考虑免疫抑制治疗。

5 伴随疾病

PBC患者常常同时伴有其他自身免疫性疾病，文献报告大约有69%的PBC患者可以伴随有非肝脏疾病，这些疾病包括：硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、混合性结缔组织病、甲状腺炎等。PBC的病程越长者，伴随其他自身免疫性疾病越多见。PBC患者可能合并IgM 肾病。部分患者因远端肾小管铜沉积而引起的肾小管酸中毒。有的患者由于肾小管损伤而导致尿内尿酸排出增多和低尿酸血症。PBC患者可以伴随有自身免疫性血小板减少症、贫血等血液系统异常。PBC 患者可以并发肺间质纤维化或肺间质巨细胞肉芽肿，后者往往同时伴有干燥综合征。伴有间质性肺炎的患者也常合并有CREST 综合征。

6 诊断

目前认为，如果符合下列三个标准中的两项则PBC的诊断即可成立：①胆汁郁积的生物化学证据(主要基于ALP升高)；②血清AMA阳性；③非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。

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7 治疗

7.1 PBC特异性治疗

7.1.1 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)

胆管破坏导致的疏水胆酸在肝细胞内储留可能是PBC病变进展的主要原因。UDCA可促进PBC、原发性硬化性胆管炎患者肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管，从而降低细胞内疏水胆酸的水平，起到保护细胞膜的作用。另外UDCA还具有免疫调节作用。

剂量为13～15 mg/(kg·d)的UDCA 是唯一获得美国食品和药品监督管理局批准的治疗药物及其用药方案[25]。该药耐受性好，仅2%～9%的患者可发生腹泻，但终末期PBC患者易出现右上腹痛，极少数者可出现肝功能失代偿[26]。

UDCA尽管不能降低患者对肝移植的需求，但可全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓患者需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。但若UCDA 用药剂量不充分，则难以获益。该药可用于任何阶段的PBC，目前认为，不管组织学分期如何，对于有肝脏酶学(主要是ALP及GGT)升高的PBC患者，均应推荐给予UDCA 13～ 15 mg/(kg·d)口服治疗[27]。对于肝脏或者肾脏疾病，无需调整剂量。可利用生化指标值进行监测，但不需要采用肝活检来监测。一般在几周内便可见到肝脏检测指标的改善，而且90%的改善通常出现在6～ 9 个月内。

7.1.2 糖皮质激素 虽然PBC为免疫异常性疾病，但目前的研究未证实激素治疗的确切疗效。有作者研究了UDCA 10 mg/(kg·d)+泼尼松龙(10 mg/d)联合治疗的疗效。和单用UDCA 相比，UDCA联合泼尼松龙联合治疗9个月对I ～III期PBC 患者的肝脏组织学改善有一定疗效。但是目前缺乏长期大样本治疗资料验证其确切疗效。

布地奈德是一种合成的皮质类固醇，与其他糖皮质激素相比，其受体活性和肝脏首过效应更强，副作用相对少见[28]。一项为期3 年的多中心前瞻性研究结果表明，UDCA + 布地奈德(6 mg/d)联合治疗对I ～III期PBC患者的血清胆红素水平、肝脏组织学改善均优于单用UDCA 组，但由于研究时间尚短，不能确定是否可提高患者的生存率，并且布地奈德也可诱发或加重骨质疏松，其确切疗效和安全性有待于进一步证实。

7.1.3 贝特类 对UDCA仅有部分反应的患者而言，贝特类药物将使他们获益，明显减轻胆汁淤积、瘙痒等症状[29～34]。贝特类药物还能显著改善肝功能，尤其是血清ALP水平，但是对生存期的改善还不明确。该药物的作用机制目前并不完全明确。

7.1.4 免疫抑制剂 其他免疫抑制剂，包括D-青霉胺、秋水仙碱、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、苯丁酸氮芥、霉酚酸酯等，都未显示对PBC有明显的治疗效应[35～39]，且长期应用有许多不良反应，不推荐作为PBC的标准治疗。

7.1.5 肝移植 PBC是肝移植的指征之一。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发，但复发率极低，并且病情进展较慢。PBC患者进展到肝功能衰竭、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松时建议行肝移植术。肝移植可显著改善患者生存率及生活质量，是晚期患者的最佳选择。

7.2 对症处理

7.2.1 瘙痒 目前对皮肤瘙痒尚无经典有效的治疗方法。口服阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果患者不能耐受消胆胺的副反应，利福平可作为二线用药。纳洛酮、纳曲酮等阿片受体拮抗剂可用于对消胆胺和利福平无效的患者。

7.2.2 骨质疏松 对于所有围绝经期和绝经期妇女，如果没有肾脏结石的病史，建议每日补充钙1000～ 1500 mg和维生素D600～ 1000 IU。对于晚期患者，应当每年测量一次维生素D 水平。其他药物主要包括双膦酸盐、雌激素替代治疗等。

7.2.3 高脂血症 一般不需要降脂药物治疗，熊去氧胆酸可降低血清胆固醇水平，消胆胺在治疗初期也可能会降低胆固醇，但疗效不持久。对于PBC 合并其他心血管危险因素的高脂血症患者，可应用他汀类或苯扎贝特治疗，但用药过程中仍应密切监测，警惕药物性肝损害的可能。

7.2.4 脂溶性维生素缺乏 患者可有维生素A、D、E 或K 等缺乏，应根据病情和实验室检查，及时予以补充。脂溶性维生素的补充最好以水溶性形式给药。

7.2.5 干燥综合征 对所有PBC患者均应询问有无干眼、口腔干燥和吞咽困难，女性患者还要询问有无性交困难。对于干眼症，初期应当使用人工泪液，毛果芸香碱或者西维美林可用于对人工泪液无效的患者；若仍无效，可使用眼用环孢菌素乳剂。对于口腔干燥和吞咽困难，可以尝试使用人工唾液，毛果芸香碱或者西维美林可用于使用人工唾液后症状仍然存在的患者。针对阴道干燥可给予湿润剂。

8 预后

大部分PBC患者的病情是呈进展性的，但进展的程度各异。尽管1/3的PBC患者可多年无症状，但约40%无症状的患者在5～7年内可出现症状，目前尚无可靠的方法预知哪部份患者会出现症状。无症状PBC患者的预后优于有症状的患者。此外，目前认为血清胆红素水平和Mayo危险度评分对判断PBC预后具有很好的价值。未经治疗的PBC患者可存活15～ 20年，但一旦血清胆红素>10 mg/dl，平均预期生存期将减少到2年。Mayo危险度评分：R=0.871loge[胆红素(mg/dl)]-2.53loge[白蛋白(g/dl)]+0.039×年龄(岁)+2.38loge[凝血酶原时间(秒)]+0.859×水肿评分(0、0.5、1分；无水肿者积分为0，应用利尿剂后水肿缓解者积分为0.5，不缓解者积分为1)。目前认为，早期即开始应用标准剂量UDCA可明显改善PBC患者生存率。

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Research progress on primary biliary cirrhosis

LONG LI，ZHOU Bin

(Department of Rheumatology & Immunology，Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

ZHOUBin

Primary biliary cirrhosis(PBC)is an autoimmune disease with slowly progression and main clinical manifestations of intrahepatic cholestasis.Its characteristics are chronic cholestasis，positive anti-mitochondrial antibodies(AMA)and liver biopsy findings of non-suppurative destructive cholangitis and interlobular bile duct destruction.The pathogenesis has not yet been fully elucidated.Ursodeoxycholic acid is the major therapeutic drug.This paper reviews recent research progress in PBC.

Primary biliary cirrhosis； Cholangitis； Ursodeoxycholic acid

周 彬，男，主任医师，硕士研究生导师。中华医学会风湿病学分会委员，中国医师协会风湿免疫科医师分会委员，中国医师协会免疫吸附学术委员会常务委员，中华医学生物免疫学会首届学术委员会常务委员，国家风湿病数据中心专家委员会委员，中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)执行委员会委员，中国健康促进基金会系统性红斑狼疮专项基金专家委员会委员，四川省免疫学会常务理事，四川省免疫学会风湿免疫专业委员会主任委员，四川省风湿病学专业委员会副主任委员，四川省医师协会风湿免疫分会候任会长。主要研究方向：弥漫性结缔组织病的发病机制及免疫治疗。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0045-05

2015-08-03)