辛伐他汀改善OSAS并高血压血脂正常患者血栓前状态的临床评价

刘冉冉　程克纪

[摘要] 目的 评价辛伐他汀对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）同时合并高血压但血脂正常患者的血栓前状态的临床意义。 方法 选择2011年1月～2014年6月收治的80例OSAS合并高血压血脂正常患者，按随机抽样法分成常规组及观察组，每组各40例，其中常规组给予常规治疗，观察组在常规治疗基础上给予辛伐他汀；另选40例健康体检者为对照组。治疗8周后检测并比较治疗前后各组一氧化氮（NO）、内皮素（ET-1）、血管性假性血友病因子（vWF）以及组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）水平的差异。 结果 治疗前观察组、常规组NO、t-PA较对照组降低，而ET-1、vWF较对照组升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组、常规组NO、t-PA较治疗前显著升高，ET-1、vWF较治疗前显著降低，且观察组的变化幅度较常规组更显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 辛伐他汀应用于OSAS合并高血压且血脂正常的患者，可提高该类患者的NO、t-PA同时降低ET-1、vWF，这种非调脂的机制可改善患者的血栓前状态。

[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；高血压；辛伐他汀；血栓前状态

[中图分类号] R544.1；R56 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）13-0074-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of simvastatin on prothrombotic state in OSAS patients with hypertension without hyperlipemia. Methods Eighty OSAS patients with hypertension without hyperlipemia were enrolled from January 2011 to June 2014，and randomly divided into simvastatin group（40 cases） and conventional group（40 cases）（oral taken simvastatin or placeb once every night in addition of routine antihypertensive drugs）.Forty healthy subjects were also recruited as control.All cases were followed up for eight weeks. Serum holesterol，nitric oxide（NO），emdothelin-1（ET-1），von Willebrand-factor（vWF） and tissue-type plasminogen activator（t-PA） levels were determined in each case before and after eight weeks orsuvastatin medication. Results Before treatment NO，t-PA levels in simvastatin group and conventional group were lower than the healthy group，ET-1， vWF levels were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）. After treatment NO，t-PA levels in simvastatin group and conventional group increased compared with before treatment，but simvastatin group increased more significantly，ET-1，vWF levels in simvastatin group and conventional group were lower than before treatment，but simvastatin group they were more significantly lower， with statistically significant difference （P<0.05）. Conclusion In patients of OSAS patients with hypertension without hyper-lipemia，simvastatin can increase plasma NO，t-PA concentration and decrease ET-1，vWF concentration and thus to improve the prothrombotic status.

[Key words] Obstructive Sleep apnea Syndrome；Hypertension；Simvastatin；Prothrombotic state

临床中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）同时合并高血压的患者有逐渐增大趋势，睡眠呼吸暂停低通气指数值每增加1则发生高血压的几率就增加1%[1]，而流行病学相关研究也提示，OSAS合并高血压的患者与发生缺血性心脑血管疾病有相关性[2]。如能在患者发生心脑血管病的早期对其血栓前状态进行判断并及时进行干预，那就对防止患者发生血栓性疾病显得尤为关键。本研究选择OSAS合并高血压但血脂正常的患者给予辛伐他汀进行治疗，以观察辛伐他汀对该类患者血栓前状态的临床意义，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2011年1月～2014年6月住院的OSAS合并高血压但血脂正常的患者80例，其中男51例，女29例，年龄45～70岁。（1）OSAS诊断标准[3]：①低通气：睡眠中呼吸的气流强度比正常下降>50%同时伴血氧饱和度降低>4%。②呼吸暂停：口、鼻呼吸气流完全停止持续>10 s，口鼻气流停止而胸腹式或呼吸运动仍存在为阻塞性呼吸暂停。（2）高血压诊断标准：收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg。（3）血脂正常标准：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≤3.37 mmol/L，总胆固醇（TC）≤5.18 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≥1.04 mmol/L，甘油三酯（TG）≤1.70 mmol/L。（4）排除标准：糖尿病、肾功能衰竭、活动性肝炎、心力衰竭（射血分数<40%）以及最近12周内服用降血脂药物的患者。按随机抽样法分成观察组及常规组，每组各40例，两组的一般临床资料比较差异无统计学意义，见表1，具有可比性。另选健康体检者40例为对照组，男25例，女15例，平均年龄（53.7±8.3）岁。

1.2方法

1.2.1 给药方案 常规组给予利尿剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物进行降压治疗；观察组在常规组基础上给予辛伐他汀20 mg（舒降之，杭州默沙东制药），每晚1次。

1.2.2 生化指标检测 受试者均空腹12 h后采集静脉血，在全自动生化分析仪上进行测定血LDL-C、HDL-C、TC、TG、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。

1.2.3 血栓前状态各标志物检测 分别在治疗前及治疗后8周采集静脉血，分别采用硝酸还原酶法检测一氧化氮（NO），采用放射免疫法检测内皮素（ET-1），采用酶联荧光免疫法检测血管性假性血友病因子（vWF），采用酶联荧光免疫法检测组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）。

1.3 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血压及生化指标比较

治疗前，观察组及常规组的血压（收缩压、舒张压）均较对照组增高（P<0.05），治疗后，观察组及常规组的血压均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；但治疗后观察组及常规组间的血压相似，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组及常规组各项生化指标虽略有改善，但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 各组NO、ET-1、vWF以及t-PA的比较

治疗前，观察组及常规组的NO、t-PA与对照组比较明显降低，ET-1、vWF与对照组比较却明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组及常规组的NO、t-PA与治疗前比较均明显升高，ET-1、vWF与治疗前比较均明显降低，而观察组的变化幅度较常规组更加显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

相关研究结果表明，因OSAS患者会反复出现睡眠间断、微觉醒、低氧血症以及高碳酸血症等情况，会导致患者夜间产生交感神经兴奋、分泌儿茶酚胺增加，24 h血压正常节律的变化会丧失，使得OSAS患者的血压波动范围变得较大[4]。流行病学结果也提示，如OSAS患者合并高血压时可导致其心、脑、肾等多个器官以及系统发生病变，血栓性的并发症尤其常见，OSAS是除年龄、心血管疾病、肾脏疾病、饮食结构之外的影响高血压产生的独立的危险因素之一。血栓前状态是一种由众多因素综合作用导致的凝血、抗凝以及纤溶系统功能失调或发生障碍的病理过程[5]，若能提前判断出患者存在的血栓前状态，尽早发现微血栓的形成，就可以对血栓前状态进行逆转性的治疗，这是治疗心脑血管疾病的一种发展的趋势[6]。血栓前状态可出现一系列的变化，包括血小板激活、血管内皮细胞受损、凝血因子升高、纤溶系统继发性亢进等；而血小板的激活和内皮细胞受损作为始动性因素，会导致血流动力学出现异常并释放多种相关标志物，代表性的标志物如NO、ET、vWF及t-PA。内皮细胞以释放出内皮源性收缩因子及内皮源性舒张因子NO来控制血管收缩及舒张，而当目标血管在遇到血流强力冲击时，会释放NO以作用在血管的平滑肌使其舒张；如内皮细胞在受损时释放的NO会明显减少，就降低了血管的扩张程度[7]。ET-1是迄今为止被发现的缩血管作用最强的一种活性多肽，其在内皮细胞损伤时会大量产生，故ET-1增高也能间接反映出血管内皮功能情况。血管内皮细胞在损伤时还能释放出vWF，可反映内皮细胞的损害程度，其被作为内皮功能的另一标志物[8]。T-PA作为一种纤溶系统主要的激活剂，通过结合血栓中的纤维蛋白原将纤溶酶原激活，如T-PA的活性减少则证明内源性纤溶系统的活性降低[7]。本研究结果提示，与对照组比较，治疗前观察组及常规组的NO、t-PA均显著降低，ET-1及vWF均显著增高，差异均有统计学意义（P<0.05），提示血栓前状态在OSAS同时合并高血压患者中是异常存在的。

众多相关他汀类药物的研究均证明，该类药物除降低血脂的作用外，亦具有多向性效应，主要包括抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖、改善内皮细胞的功能以及抗炎作用等[9]。他汀类药物可明显增强NO所介导的血管舒张功能，可刺激并上调NO合酶使内皮细胞迅速释放NO来抑制ET-1的表达，也可通过抗氧化的作用改善内皮的功能[10-12]。临床相关研究已证明，对高血压伴血脂增高的患者，他汀类药物可改善患者内皮功能，而他汀类药物在OSAS合并高血压但血脂正常的患者中作用效果如何，相关报道较少[13]。因此本研究就以OSAS合并高血压但血脂正常的患者为研究对象，在常规降压治疗基础上加用辛伐他汀治疗8周，测定患者NO、ET-1、vWF及t-PA的变化。结果提示，与治疗前比较，经8周治疗后观察组与常规组的NO、t-PA均明显增高，ET-1、vWF均明显降低，且观察组各指标改善得更加显著，差异均有统计学意义（P<0.05）。可见在血脂正常状态下，血栓前状态在给予辛伐他汀后可得到改善，与辛伐他汀改善OSAS同时合并高血压患者的血管内皮活性物质的浓度关系密切，进一步验证他汀类药物具有调节血脂之外的作用。因此对0SAS合并高血压但血脂正常的患者来说，辛伐他汀可通过提高血浆NO、t-PA水平并降低ET-1、vWF水平等非调脂机制使患者的血栓前状态得到明显改善[14，15]。

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（收稿日期：2015-03-03）