糖尿病患者甲状腺癌发病风险的Meta分析

郑泉清，谢怀章，孙静锋

(1中国水电水利十三工程局医院，山东德州253009;2南京医科大学附属肿瘤医院)

糖尿病与甲状腺癌发病关系的研究国内鲜有报道。Schmid等［1］研究发现，糖尿病患者较非糖尿病者更易发生甲状腺癌。但Wolin等［2］研究显示，糖尿病并没有增加甲状腺癌发病风险。本文综合分析了美国国家图书馆收录的1990～2014年发表的糖尿病患者与甲状腺癌的发病率关系的英文文献，试图探讨糖尿病是否增加甲状腺癌的发病风险。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择1990～2013年 MEDLINE、PUBMED、EMBASE、WOS等数据库中的相关文献。

1.2 方法

1.2.1 检索方法 以“diabetes and thyroid cancer、diabetes and cancer、diabetes and thyroid、type 2 diabetes and cancer、thyroid cancer and fasting glucose、thyroid cancer and hyperglycemia、thyroid cancer and risk factor、thyroid cancer and metabolic syndrome”作为检索词，在上述数据库中进行文献检索。

1.2.2 文献筛查方法 按纳入与排除标准进行筛查。入选标准:①资料类型均为队列研究或者前瞻对照研究;②研究对象观察组为糖尿病患者，对照组为正常人群;③研究均涉及两组甲状腺癌发病率的比较。排除:①回顾性研究;②重复报道;③资料中未涉及RR及95%CI;④糖尿病诊断标准为新标准的。

1.2.3 质量评价方法 主要从以下4方面评价纳入文献质量:A:随机序列的产生:①恰当:计算机产生的随机数字或类似方法(2分);②不清楚:随机试验但未描述随机分配的方法(1分);③不恰当:如采用交替分配的方法如单双号(0分)。B:随机化隐藏:①恰当:中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法(2分);②不清楚:只表明使用随机数字表或其他随机分配方案(1分);③不恰当:交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施(0分);④未使用(0分)。C盲法:①恰当:采用了完全一致的安慰剂片或类似方法(2分);②不清楚:试验陈述为盲法，但未描述方法(1分);③不恰当:未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较(0分)。D:退出与失访:①描述了撤出或退出的数目和理由(1分);②未描述撤出或退出的数目或理由(0分)。其中4～7分表示文献质量较高(详细得分见表1)。

1.2.4 统计学方法 采用STATA11统计软件进行数据分析，糖尿病同非糖尿病患者甲状腺癌的发病风险用RR表示，各研究异质性差异的判定用χ2检验，用统计量Q表示，其中当P＞0.05，I2＜50%时，表示纳入资料不存在异质性，采用固定效应模型分析。当研究间存在异质性(P＜0.05，I2＞50%)时，表示纳入资料存在异质性，采用随机效应模型。分析结果用RR和95%CI表示。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次检索并仔细阅读全文，共检索到13篇国外文献。见表1。再次检索，根据以上检索所得到文献的参考文献进行扩大检索，未发现新的符合条件的文献。

表1 13篇文献的基本资料

2.2 糖尿病患者甲状腺癌发病风险分析结果 13个高质量符合标准的研究进入分析，糖尿病患者甲状腺癌发病风险纳入分析资料，异质性检验示I2=0%，P=0.856，采用固定效应模型，糖尿病患者相对于非糖尿病患者甲状腺癌发病风险高［RR=1.180，95%CI(1.080，1.280)，P=0.000］(图 1);男性糖尿病患者相对非糖尿病患者甲状腺癌发病风险纳入资料，异质性检验示 I2=0%，P=0.920，采用固定效应模型，RR=1.110，95%CI(0.800，1.530)，P=0.546(图 2);女性糖尿病患者甲状腺癌发病风险纳入资料，异质性检验示I2=9.5%，P=0.356，采用固定效应模型，RR=1.400，95%CI(1.17，1.68)，P=0.000(图3)。

3 讨论

图1 糖尿病总人群甲状腺癌发病风险的Meta分析

图2 男性糖尿病人群甲状腺癌发病风险的Meta分析

图3 女性糖尿病人群甲状腺癌发病风险的Meta分析

甲状腺疾病为常见的内分泌疾病，尤其好发于女性，其中甲状腺肿及甲状腺占位多见，大多数为良性占位，甲状腺癌虽为恶性肿瘤，其预后比其他癌效果好。糖尿病为中老年常见的内分泌系统疾病，其发病率相对其他疾病高，糖尿病如果控制欠佳会带来一系列的并发症，其中大血管病变、末梢神经系统病变、糖尿病足、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变发病率较高，国内外对这些并发症研究也较多。甲状腺疾病同糖尿病关系的报道少见，一直缺乏循证医学证据。国外文献说法不一，其中算得上高质量的研究并不多。本研究中，我们通过对美国国家图书馆收录的全世界发表的有关糖尿病患者同非糖尿病患者甲状腺癌发病风险关系的英文文献进行了综合分析，结果显示糖尿病能提高甲状腺癌发病风险;特别是女性糖尿病患者。个别研究显示，女性糖尿病患者甲状腺癌风险升高平均达94%;而男性糖尿病患者甲状腺癌的发病风险未见明显增加，这点同甲状腺疾病多发于女性相一致。

糖尿病患者，特别是女性患者甲状腺癌发病率明显升高，其原因如下:①通过胰岛素激活和同胰岛素具有很高亲和力的IGF途径引起细胞增生及分化。慢性长期的高胰岛素，引起甲状腺癌细胞胰岛素受体过度表达引起癌细胞增生。②促甲状腺激素(TSH)升高刺激甲状腺组织增生及分化。有研究表明2型糖尿病患者血液中的TSH水平为非糖尿病患者血液中的3倍。目前TSH水平升高引起甲状腺癌尚无研究支持，但是有研究支持降低TSH能减少甲状腺癌发病率。③高血糖直接刺激甲状腺组织增生及分化，这可能与高血糖能刺激更多活性氧产生，刺激组织增生分化［13］有关。目前男性糖尿病患者甲状腺癌风险没有增加，其原因未见相关报道，考虑可能与激素种类不同有关。

综上所述，女性糖尿病患者甲状腺癌发病风险大幅度增加，因此其糖尿病的控制尤为重要。本文纳入文章质量均经过JADA评分，研究组中文献均使用Q检验，Q检验显示文献无明显异质性，分析结果客观真实。另外本文研究尚存在客观的局限性，比如纳入的文献数量少;总病例数少，缺乏临床多中心研究，涉及的病例数1万左右，其中缺乏6分以上类似多中心的随机临床对照试验;各个研究之间病例筛选的尺度不可能完全相同，不可避免存在无法预知的各种偏倚。期待更多的研究、更大样本量、更广泛的研究出现佐证本研究的结论。

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