新辅助化疗在局部晚期下咽癌综合治疗中功能保存作用的研究

吴文澜， 王 玥， 张 园

论 著

新辅助化疗在局部晚期下咽癌综合治疗中功能保存作用的研究

吴文澜， 王 玥， 张 园

目的 探讨新辅助化疗(TPF方案)在局部晚期下咽癌综合治疗中的作用，观察患者的喉功能保存差异。方法 以2006年12月至2013年2月46例经病理确诊为鳞癌的晚期下咽癌患者为研究对象，分别采用手术+放疗(手术组)和TPF方案化疗+手术+放疗(实验组)的治疗方案。对两组患者的手术情况、术后喉发音功能、进食吞咽等情况进行比较并评估疗效。结果 13例入手术组，33例入实验组。所有病例均获得完整切除并达到切缘阴性。实验组喉功能保全24例，器官功能保全率72.7% (24/33例)；手术组喉功能保全2例，器官功能保全率15.4% (2/13例)。实验组喉功能保全率显著高于手术组(P<0.01)。两组患者术后的进食、吞咽MTF评分没有显著差异(P>0.05)。结论 采用TPF方案新辅助化疗联合手术、放疗治疗中晚期下咽癌，可提高患者的喉功能保全率，改善生存质量，是局部晚期下咽癌有效的治疗方法。

下咽癌； 手术； 喉功能保护； 新辅助化疗； 放疗

下咽癌在临床上并不多见，年发病率为 (0.17～0.8)/10万，占头颈部恶性肿瘤的1.4%～5.0%，占全身恶性肿瘤的0.5%，咽癌是上消化呼吸道恶性程度最高的肿瘤之一，临床统计5年生存率为25%～40%[1]。其预后差的主要原因为：位置隐蔽，症状出现较晚；局部呈侵袭性生长并沿黏膜下浸润扩散；易发生淋巴结转移；也可发生远处转移。手术加放疗的综合疗法是下咽癌的主要治疗方式，手术切除的彻底性是关键。由于下咽癌生长方式的独特性，目前国内外对于保留喉功能及如何保留喉功能的下咽癌手术仍有较大的争议。本课题自2006年12月至2013年2月对我院收治的中晚期下咽癌患者采用TPF术前新辅助化疗联合手术+放疗，并以手术+放疗的病例为对照，评估其疗效及在喉功能保存中的作用，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准

(1)经病理或细胞学确诊为下咽鳞癌(检查方法包括纤维喉镜、淋巴结活检等)；(2)MRI检查显示有可客观测量的病灶，并且能测量最大径；(3)Karnofsky评分>70分；(4)肝肾功能、血常规、心电图等检查显示无手术及化疗禁忌证；(5)患者同意进入该研究并签订知情同意书。

1.2 一般资料及分组

共有46例入组，均为男性，年龄41～78岁。主要临床表现：进食呛咳12 例、呼吸困难2例、咽部出血3例、声音嘶哑16例，颈部疼痛13例，吞咽困难5例。病理分型：低分化鳞癌17例、中分化鳞癌29例。肿瘤位于下咽，且均已侵犯喉。按国际抗癌联盟TNM分期(UICC 2002)：Ⅲ期8例，Ⅳa期38例。术前MRI及喉镜评估喉无法保留但病灶能完整切除，切缘>1cm、切缘病理阴性。对能接受全喉切除的患者入手术组，有13例；对保喉期望较高的患者入实验组，有33例。两组病例在年龄、淋巴结转移分期及临床分期等均无显著性差异，具有可比性。

1.3 治疗方法

手术组采用手术+术后放疗；实验组均先行两个周期的术前新辅助化疗，其后治疗方法同手术组。

1.3.1 术前新辅助化疗 采用TPF方案化疗：顺铂75 mg/m2(总量)，分3～4 d给药，静脉滴注；氟尿嘧啶每天500 mg/m2，加入葡萄糖注射液500 ml持续输注96 h；多烯紫杉醇40 mg/m2加入生理盐水250 ml，静脉滴注1 h，第1、8天。化疗期间常规使用止吐药、水化和静脉冲入地塞米松5 mg及生理盐水2 000 ml，以减少对血管的刺激等。21天为一周期，每例患者接受2周期的化疗。每周复查血常规1～2 次，定期监测肝肾功能、电解质、血糖等。

1.3.2 手术方法 采用气管内插管全身麻醉。肿瘤切除范围根据原发位置、侵犯范围和程度而定。⑴保留喉功能的梨状窝癌切除术：梨状窝外侧壁癌因较少向内侵入喉部，通常仅需切除梨状窝及下咽外侧壁结构，而可不触动喉支架组织或喉内功能结构。⑵不保留喉功能的下咽癌手术：肿瘤累及喉体、无法保留喉时行全喉+下咽切除。⑶梨状窝癌切除后咽喉修复和功能重建：梨状窝癌累及尖部时需切除部分颈段食管。下咽及食管的常用修复材料有：喉气管瓣、胸大肌肌皮瓣、游离空肠、胃上提、胸三角皮瓣、颈阔肌皮瓣、胸骨舌骨肌筋膜瓣、胸锁乳突肌骨膜瓣、脱细胞真皮基质黏膜组织补片等。⑷颈部淋巴结的处理：对疑有隐匿淋巴结转移者先行颈侧区探查清扫，有淋巴结转移者行患侧功能性颈清术。清扫范围颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ区，清扫后暴露颈部全长颈内静脉、颈总动脉(颈内动脉和颈外动脉)，同时探查咽旁、咽后及气管食管沟淋巴结有无可疑转移，以便清除。

1.3.3 术后放疗 采用双颈侧野或颈前切线野照射，外照脊髓DT：40 Gy后避开脊髓，后颈部采用电子线或浅层X线照射。颈部预防性照射DT：45～50 Gy，颈部淋巴结残留或侵犯包膜DT：65～75 Gy，原发灶预防性照射DT：60Gy，原发灶残留照射DT：65～75 Gy。

1.4 观察指标

观察记录患者的喉功能保全率、近期疗效和手术各项指标(能否手术切除、阴性切缘率、病理完全缓解等)，术后吞咽功能及语言恢复情况(MTF评分[2])，以及术后局部复发、全身转移情况。

1.5 疗效评价

疗效按照 WHO制定的可测量病变评价标准。完全缓解(CR)：临床检查肿瘤完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤最大直径×肿瘤垂直直径减少> 50%；稳定(SD)：肿瘤最大直径×肿瘤垂直直径减少<50%或增加<25%；进展(PD)：肿瘤最大直径×肿瘤垂直直径增加>25%；CR+PR为有效。手术标本中无肿瘤病灶残留或仅有原位癌残留则可判定为病理完全缓解(pCR)。毒性反应的判定和分级按WHO制定的抗癌药物毒性反应标准。

1.6 统计学处理

采用SPSS18统计软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

实验组化疗2个疗程结束后1～2周行MRI检查评价疗效，结果33例中CR 1例，PR 26例，SD 6例，缓解率达81.8%。32例接受了手术治疗，1例CR患者直接放疗。两组患者手术均成功，肿瘤切缘均为阴性。所有病例均行放疗，放疗结束后定期复查。随访1～3年，无失访病例。实验组3例、手术组1例出现局部复发。两组各1例出现远处转移，实验组1例于术后1年3个月死亡，死亡原因为远处转移后恶液质；手术组1例出现转移的患者目前仍存活。

2.2 两组患者术后MTF及语言评分(表1)

表1 患者MTF及语言评分表

续表1

项目分数(分)手术组例数实验组例数语言 1交谈能让人理解1110 2交谈偶尔不能让人理解2113 3交谈时听者需要有文本才能理解302 4交谈时,听者偶尔可理解401 5交谈时,听者几乎不能理解5117 语言表达能力好1～2 语言表达能力一般3 语言表达能力差4～5

2.2 两组喉功能保护的比较(表2)

手术组13例中仅2例(15.4%)保全喉功能，实验组33例中有24例(72.7%)保全喉功能。实验组保喉率显著高于手术组(P<0.01)。MTF：手术组的平均秩次为20.81，实验组为24.56，此项等级分布为秩次越低，分级越好。两组治疗方法显示患者的进食、吞咽功能没有显著差异，提示实验组中喉功能保全后吞咽功能并没有损害。

表2 两组患者保喉、术后MTF及语言的比较

2.3 语言

两组患者的语言功能相比较，手术组平均秩次为33.62，实验组为19.52(表2)。此项等级分布为语言功能，两组比较显示实验组表达能力明显高于手术组(P<0.01)。

3 讨论

下咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，治疗的最终目的是为了提高患者生存率和改善患者生活质量。外科手术是治疗这类肿瘤的常用和首选方法[3]。由于肿瘤部位深在，临床生物学行为特殊，治疗时除了对颈淋巴转移的处理外，更要对原发癌进行彻底切除，以求获得最佳的肿瘤控制和理想的术后生存率。由于肿瘤的直接侵犯和扩展，在对原发癌的手术切除时涉及的最重要的器官就是具有呼吸、吞咽和发声等多种复杂功能的喉。因此，在下咽癌手术治疗时最大的难点是喉功能的保留。如何在彻底根除肿瘤的同时尽可能保留喉功能是近年来的研究热点。同时，通过非手术方法(如放化疗)治疗这类肿瘤达到保留喉功能效果[4]也是近年来国内外学者致力探索的方向。

Paccagnella等[5]用PF方案为基础的新辅助化疗治疗晚期头颈鳞癌，将3年远处转移率由38%降到14%。Forastiere等[6]在一项喉保留治疗的研究中，对Ⅲ期或Ⅳ期的声门癌或声门上型喉鳞癌采用PF方案新辅助化疗加放疗和加同期放化疗，2年的喉保存率分别为75%、88%。随机试验资料亦证实：治疗方法中增加化疗，可以改善晚期患者的治疗效果，在器官保存、延缓疾病进展、改善局部病灶控制、减少远处转移和延长总生存率方面有显著作用[7]。新辅助化疗后肿瘤的远处转移率低于放疗及同期放化疗[8]。Blanchard等[9]研究了16 192例头颈部鳞癌患者，认为在所有头颈部鳞癌中，附加化疗均显示有效，对于口咽癌和喉癌患者这种获益尤为明显。GORTEC 2000-01[10]分析了增加多西他赛与顺铂、5-Fu在新辅助化疗中的应用，喉功能保存率约70%，三周期化疗组高于两周期组，然而生存率并没有显著差异[11]。新辅助化疗对手术产生了巨大的影响，喉和下咽癌病例经化疗后产生无需手术的趋势[12]。然而，对于喉功能保存来说还存在很大的争论。一项包含158 426例喉癌患者的研究提示从上世纪80年代中期至90年代中期，采用放化疗的病例数增加而采用手术治疗的病例逐渐减少，而这期间患者的生存率却有了大幅度的提高[13]。Ⅳ期喉癌也有相似的结果，这给功能保全性和Ⅳ期喉下咽病例的治疗策略带来新的影响。Doweck等[14]总结了240例Ⅲ期及Ⅳ期口咽、下咽癌病例采用新辅助化疗，随访58个月后，显示局部肿瘤控制率69%，总生存率37%。Bremke等[15]报道25例Ⅳ期喉癌病例，采用新辅助化疗后进行颈部淋巴结清扫，再放化疗9周，所有患者局部控制率达到100%，其中56%的患者颈部淋巴结中发现肿瘤组织，他认为在进行放化疗后计划性颈部淋巴结清扫是必要的。本课题中33例采用TPF方案新辅助化疗联合手术加术后放疗，患者保喉率、发音明显提高，而进食、吞咽功能并没有明显降低，保喉且没有损害患者的进食功能，使患者的生存质量得到改善。

总之，采用TPF方案新辅助化疗联合手术、放疗综合治疗局部晚期下咽癌，可提高患者的喉功能保存率，改善患者生存质量，是局部晚期下咽癌有效的治疗方法。

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A study on function conserving of neoadjuvant chemotherapy during multidisciplinary therapy in locally advanced hypopharyngeal cancer

WUWenlan,WANGYue,ZHANGYuan.

(DepartmentofHeadandNeckSurgery,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China).

ZHANGYuan，E-mail：Yzhang1963@163.com

Objective To explore the effect of neoadjuvant chemotherapy(TPF) in advanced hypopharyngeal cancer and observe the differences in the saving of laryngeal function between two groups.Methods Diagnosed as squamous cell carcinoma of hypopharynx by pathological method, 46 patients were arranged into two groups and were analyzed from Dec.2006 to Feb.2013. While operation group was treated by surgery and radiotherapy, experimental group was treated by chemotherapy, surgery plus radiotherapy. Surgical progress, phonation and swallow condition were analyzed and evaluated between two groups.Results 13 patients were arranged into operation group, 33 patients were arranged into the experimental group, and all the tumors

complete excision and achieved negative margins. 24 patients in experimental group retained the function of the larynx and the organ-saving rate is 72.7%; 11 patients in the operation group lost their organs and only 2 patients retained the function of the larynx. The experimental group remained significantly high level of organ saving than operation group. There is no obvious difference of eating and swallowing with MTF scores between two groups.Conclusions In the treatment of advanced hypopharynx cancer, neoadjuvant chemotherapy (TPF) followed by surgery and radiotherapy is helpful to improve the laryngeal function preservation rate and life quality.

hypopharyngeal carcinoma; surgery; laryngeal function; neoadjuvant chemotherapy； radiotherapy

江苏省肿瘤医院院内基金(ZQ201105)

210029 江苏 南京，江苏省肿瘤医院 头颈外科

吴文澜，男，主治医师，研究方向：头颈部肿瘤 E-mail:wuwen-lan@163.com

张 园，女，主任医师，研究方向：头颈部肿瘤 E-mail:Yzhang1963@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.02.006

1674-4136(2015)02-0089-05

2014-07-23][本文编辑：李 庆]