十二指肠乳头球囊扩张术及十二指肠乳头括约肌切开术治疗胆源性胰腺炎疗效的Meta分析

罗广 江平 曹军 孙权



十二指肠乳头球囊扩张术及十二指肠乳头括约肌切开术治疗胆源性胰腺炎疗效的Meta分析

罗广 江平 曹军 孙权

目的 评价十二指肠乳头球囊扩张术及十二指肠乳头括约肌切开术治疗胆源性胰腺炎的疗效。方法 通过检索近10年PubMed、Cochrane Library、Medline、Web of Science、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库、中国学术期刊全文数据库，对纳入研究的方法学进行评价。研究者对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，使用Review manager 5.0 软件对符合质量标准的RCTs行Meta分析。结果 6个RCT共546名病人纳入研究，其中治疗组(十二指肠乳头球囊扩张术)273例，对照组(十二指肠乳头括约肌切开术)273例，两组病人均行常规对症支持治疗。Meta分析结果显示：治疗组与对照组相比，病人术后1 d腹痛情况及术后1年复发胆管结石的差异具有统计学意义。结论 十二指肠乳头球囊扩张术可显著提升胆源性胰腺炎的疗效、改善预后。

十二指肠乳头括约肌切开术；十二指肠乳头球囊扩张术；胆源性胰腺炎

急性胰腺炎(severe pancreatitis, SP)是普外科的常见病、危重病,近60%的SP病人均为胆源性结石嵌顿所致。传统手术创伤大、风险高，随着经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography, ERCP)技术的成熟，近年来在内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy，EST)已经成为治疗胆源性胰腺炎(biliary pancreatitis, BP)的首选[1]，但EST术后十二指肠括约肌功能丧失[2]，易复发胰管结石、胆管炎、胰腺炎等副作用不断见诸报道[3]。Hwangbo等[4]报道，经十二指肠乳头球囊扩张术(endoscopic papillary balloon dilatation,EPBD)治疗，病人术后胰腺炎发病率并未显著增高；Bailey等[5]指出，虽然EPBD术后亦导致病人十二指肠乳头括约肌功能下降，但经过随访发现1年后其功能恢复情况较理想。因此，EPBD已逐渐成为治疗BP的新途径，但对于EPBD和EST两种内镜术式具体疗效的优劣，尚存一定争论。Meta分析能有效总和多个类似研究的结果，避免假阴性假阳性结果的成效[6]，以期进一步明确疗效优劣。

资料与方法

一、文献检索

Meta分析作为对文献的二次评价，其检索不够全面则可造成数据偏倚、语种偏倚、查找偏倚等结果[7]。本研究经由两名评价员通过万维网检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Medline、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(CECDB)、维普中文科技期刊全文数据库(CQVIP)，独立进行文献检索。若有分歧则讨论解决，如争执不下再由第三方协助判断。对于局部篇幅不全面的文献，辅以文本追溯、请求原文传递、手工检索等手段。检索策略：①中文：十二指肠乳头括约肌切开术、十二指肠乳头球囊扩张术、胆源性胰腺炎；②英文：Endoscopic sphincterotomy、Endoscopic Papillary balloon dilatation、Biliary Pancreatitis；③文献发布年限设定为：2004年9月1日至2014年9月1日；④研究对象限定为“成年”或“Adult”。

二、文献纳入标准

①以论著形式发表的内镜治疗胆源性胰腺炎的随机分组对照临床试验(RCT)；②术式固定为EPBD或EST，且未混有其他术式或外科手术；③对胆源性胰腺炎的诊断标准相同[8]，即诊断胰腺炎的基础上，影像学发现胆道结石伴(或)碱性磷酸酶(ALP)≥125 U/L、丙氨酸转氨酶(ALT)≥75 U/L、总胆红素(TBIL)≥39.3 μmol/L；④治疗组采用EPBD术式，对照组采用EST术式；⑤治疗组和对照组样本量明确；⑥论文明确注明了发表的时间且研究类型、研究方法、研究人群均相同。

三、文献排除标准

①排除“非随机分组对照研究”、“短篇病例报道”、“综述”、“述评”等论文；②根据Jadad改良版评分表，排除低质量文献(Jadad≤1)；③排除反复报道、内含信息量偏少的文献；④排除未曾明确交代住院、随访时限的文献；⑤排除治疗组病例数过少(n≤10)的报道；⑥排除涵盖以下病人的研究报道：合并胰胆恶性肿瘤病人、合并严重肝脏疾病病人、合并严重凝血功能障碍病人、既往胃大部切除术病人、术中致胰管胆管瘘病人、术中行乳头肌预切开病人。

四、质量评定

依照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价体系[9]评价纳入RCTs的质量：①随机分组方式及分配隐匿是否恰当；②是否采取盲法及是否得当；③是否描述了失访，对于失访病例是否采用意向性分析其原由；④结论数据的完整性；⑤检验数据的稳健性；⑥结局指标的基线情况是否具有良好可比性。

完全满足上述标准则评分为A级，即发生偏倚的可能较小；部分满足上述标准则评为B级，即发生偏倚的可能性为中毒；完全不满足上述质量标准则评为C级，即高度可能发生偏倚。并进一步评定纳入RCTs的Jadad分值：其中Jadad≤3分为低质量研究，Jadad∈[4-7]分为高质量研究。

五、资料提取

筛选、核实所有RCTs后，提取下述指标：①研究的基本资料；②研究设计、方法学质量指标；③研究对象的基线情况；④失访人数、失访处理；⑤随访时限、相关干预措施、结局指标；⑥连续性指标的均数、标准差，二分类指标的百分比。

六、统计学方法

将数据提取后经进一步核对整理，使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.0软件进行Meta分析。首先采用卡方检验测算各组研究的异质性，若各研究间不具有异质性(P>0.10，I2<50%)，则采用PetoMantel-Haenszel固定效应模型；若异质性显著(P≤0.10，I2≥50%)，则采用Dersimonian-Laird随机效应模型去除异质性，并探寻异质性原因。若其异质性过大致无法合并，则采用描述性分析。

采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(95% CI)表示二分类资料；采用权重均数差值(WMD)及其95% CI表示单位相同的连续变量资料；采用标准化均数差值(SMD)及其95%CI表示单位不同的连续变量资料。根据整合后的结果绘制森林图，以显示各项研究结论及其特征。再以二分类资料RR对数值(LogRR)为横坐标，以RR对数值标准误的倒数(1/SE_LogRR)为纵坐标绘制漏斗图，使用Stata 11.0软件的Egger线性回归模型检验漏斗图的散点分布是否对称，从而评估Meta分析结果是否存在偏移。

结 果

一、纳入研究的流程

本文初检得相关文献59篇，其中34篇外文文献，25篇中文文献；根据纳入和排除标准，剔除其来源及质量低劣、创新性欠缺的文献，纳入31篇文献；再经由阅读摘要，剔除描述性研究及病例对照设计，纳入17篇文献；最后通过阅读全文以全面评价RCTs质量，剔除其中非随机对照、欠缺明确对照组的文献，最终纳入6篇文献作为本次Meta分析的RCT[10-15]，其中中文文献1篇，外文文献5篇，文献检索与筛选纳入流程见图1，RCTs明细详见表1。

图1 文献检索与筛选纳入流程

二、纳入研究的基本特征

经Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准对入选RCTs进行质量分级。本次纳入6篇RCT，整体可信度上佳(依从性、基线相似性较好)，研究方法基本相似，结局评价指标的变异性较小，治疗组和对照组之间基线可比(P>0.05)，方法学质量为中等，文献最终质量评分为B级，可以进行Meta分析。但3篇文献未详细描述分配隐匿、随机分组的方法和过程，且仅有1篇文献提及ITT分析，具体评价指标见表2。

三、研究的内容和方法

纳入6篇RCT中，治疗组与对照组的病人在年龄、性别、基础体重、既往病史方面未见显著差异。6篇RCT均对两组病人的预后从以下4方面进行了比较：①术中一次性取石成功率升高/降低；②术后1 d腹痛未缓解的人数升高/降低；③术后1周内并发高淀粉酶血症的人数升高/降低；④术后1年复发胆管结石的人数升高/降低。

1.治疗组与对照组术中一次性取石成功率的比较 6篇RCT[10-15]对两组病人术后一次性取石成功率进行了比较。Meta分析显示，纳入的研究不存在异质性(P=0.60，I2=42%)，遂使用固定效应模型进行Meta分析，合并效应值WMD为-0.45，95%CI∈(-2.12,1.23)，结果显示两组病人的差异无统计学意义，即EPBD对术中一次性取石成功率没有影响。(图3)

2.治疗组与对照组术后1 d腹痛未缓解人数的比较 5篇RCT[11-15]对两组病人术后1 d疼痛未缓解的人数进行了报道。系统评价显示，纳入的研究不存在异质性(P=0.89，I2=30%)，遂使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值RR为0.59，95%CI∈(0.37,0.96)，结果显示两组病人的差异具有统计意义，即EPBD可显著降低病人术后腹痛。对其漏斗图分析结果显示：各点基本呈倒置漏斗状分布，表明发表偏倚较小，进一步说明本次系统评价受发表偏倚的影响较小，结论可靠。(图4～5)

表1 纳入研究的一般情况

注：a. EPBD；b. EST；c. 早期禁食；d. 补液；e. 使用胰酶抑制剂；f. 术后胰液引流；g. 营养支持；h. 解痉；i. 止痛；j.对症消炎；①术中一次性取石成功率；②术后1 d腹痛是否缓解；③术后1周并发高淀粉酶血症；④术后1年复发胆管结石

表2 纳入研究的质量评价

图2 森林图[P=0.60、I2=42%、RR=-0.45、95%CI∈(-2.12,1.23)]

图3 森林图[P=0.89、I2=30%、RR=0.59、95%CI∈(0.37,0.96)]

3.治疗组与对照组术后1周内并发高淀粉酶血症人数的比较 6篇RCT[10-15]对两组病人术后一周并发高淀粉酶血症的人数进行了报道。系统评价显示，纳入的研究不存在异质性(P=0.54，I2=36%)，遂使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值RR为0.96，95%CI∈(0.58,1.60)，结果显示两组病人的差异不具有统计意义，即相比EST，采用EPBD不会增加病人术后并发高淀粉酶血症的风险。对其漏斗图分析结果显示：除一点外，其余基本呈倒置漏斗状分布，表明本次系统评价受发表偏倚的影响尚可，结论可靠。(图6～7)

图4 漏斗图

图5 森林图[P=0.54、I2=36%、RR=0.96、95%CI∈(0.58,1.60)]

图6 漏斗图

4.治疗组与对照组术后1年复发胆管结石人数的比较 5篇RCT[10-12,14-15]对两组病人术后1年复发胆管结石的人数进行报道。系统评价显示，纳入的研究不存在异质性(P=0.37，I2=7%)，遂使用固定效应模型进行系统评价，合并效应值RR为0.50，95%CI∈(0.26,0.94)，结果显示两组病人的差异具有统计意义，即EPBD可显著降低病人术后1年复发胆管结石的风险。对其漏斗图分析结果显示：各点基本呈倒置漏斗状分布，表明发表偏倚较小，说明本次系统评价受发表偏倚的影响较小，结论可靠。(图8)

5.研究中发生不良反应的报道 3篇RCT[10,12,15]均报道了两组病人行内镜治疗时发现结石过大致碎石网篮无法套入，改为外科手术：其中Bang等[10]为4例病人(治疗组2例+对照组2例)、Kim等[12]为2例病人(治疗组2例+对照组0例)、于涛等[15]为3例病人(治疗组1例+对照组2例)；1篇RCT即Park等[13]报对照组2例病人出现消化道出血、1例病人并发急性胆管炎，治疗组亦有1例病人并发急性胆管炎，经对症处理后均症状缓解；值得注意的是，于涛等[15]报道对照组有1例病人行EST时发现解剖变异为憩室内乳头，无法行乳头切开而改行球囊扩张取石，术中一切顺利。

讨 论

随着EST取石技术近年来的临床普及，其并发症特别是远期预后对机体的影响引起了人们的广泛关注，Reinders等[16]报道经EST治疗后胆管结石的复发率高达24%。由于EST破坏了乳头括约肌的完整性，其功能丧失致胆管反流感染；同时肠道革兰阳性菌分泌的葡糖醛酸酶导致葡糖醛酸的分解，可以使结合胆红素中的胆红素析出形成胆色素结石[17]，从而导致EST术后结石易于复发。相比之下，随着技术的逐渐成熟，EPBD已可以达到与EST相等同的疗效，且远期并发症发生率明显更低，这也进一步验证了EPBD病人的十二指肠乳头括约肌功能远期恢复相对较好的报道。当然ERCP、EST、EPBD并不能完全取代外科手术治疗，其指征：①拟诊轻型胆源性胰腺炎不伴胆管炎病人不应行ERCP、EST、EPBD；②拟诊重型胆源性胰腺炎不伴胆管炎病人可能也不应行ERCP、EST、EPBD；③胆源性胰腺炎伴胆总管梗阻病人可能应行ERCP、EST、EPBD；④胆源性胰腺炎伴胆管炎病人应行ERCP、EST、EPBD。如果指征符合，胆源性胰腺炎行ER-CP、EST、EPBD的最佳时机是伴急性胆管炎的病人须行急诊ERCP (<24 h) ，当前没有证据显示不伴胆管炎的胆源性胰腺炎病人行ERCP的最佳时机，由于早期行ERCP的确切时间( 24～72 h) 还不清楚，因此可以等待24～48 h 以观察胆道梗阻是否自发改善。重要的是，对于伴有胆管炎的病人应尽快行ERCP、EST、EPBD。

此外需要引起注意的是，内镜治疗胆源性胰腺炎导致术后淀粉酶升高的发病机制目前并不明确，其发生机制可能与以下危险因素有关：既往胰腺炎病史；胆管直径<9 mm；年轻病人；肥胖；进管困难病人[18]。无论采用哪一种术式，虽然术后淀粉酶的增高通常危险性不是很大，但需要及时积极治疗，若不及时积极治疗，远期导致慢性胰腺的风险增高，从而影响预后[19]。

图7 森林图[P=0.37、I2=7%、RR=0.50、95%CI∈(0.26,0.94)]

图8 漏斗图

基于本文纳入的6篇RCT，采用EPBD治疗其结果为：①对术中一次性取石成功率没有影响；②可显著降低病人术后腹痛；③不会增加病人术后并发高淀粉酶血症的风险；④可显著降低病人术后1年复发胆管结石的风险。

基于本文纳入的6篇RCT，其局限性为：①根据改良版Jadad量表，1篇纳入的RCT质量相对欠佳，2篇RCT未采用分配隐匿，3篇RCT未提及ITT分析。由于本研究为微创手术操作，涉及到术前谈话，无法做到病人、干预者双盲，故纳入RCT均为评价者单盲。因此，Meta分析结果可能存在少许选择和测量偏移；②纳入研究的样本量相对较少，6篇RCT共纳入546例病人，故代表性相对较差，致Meta分析结果的推广受到限制；③纳入RCT缺少长期随访结局指标(时程超过3年的再发胰腺炎、胆管结石、胰腺癌)，只能大致预测其十二指肠乳头括约肌功能的远期恢复情况。

综上所述，受纳入RCTs数量、质量所限，本次Meta分析结论尚需更多高质量研究进一步验证，但EPBD为治疗并发胆总管狭窄慢性胰腺炎的治疗提供了有效选择。尤其在合并有结石体积过大、胆道远端狭窄、胆道解剖结构变异等取石较困难的病人，EPBD值得广泛推广。

Meta分析并非真正意义的疗效试验性研究，不能取代大规模、多中心的随机分组对照试验，只是对现有RCTs的系统整合、定量分析的结果。随着新的研究证据出现，其结论必然不断加以更新，因此Meta分析本身具有一定局限性。故而在后续研究中，应严格遵守循证医学的理论，使研究结果更加客观可靠，以期进一步指导临床。

1 Hakamada K,Sasaki M,Endoh M,et al.Late development of bile duct cancer afler sphineteroplmsty：a ten to twenty-two year follow-up study.Surgery,1997,121:488-492．

2 Yasuda I,Tomita E,Enya M,et al.Can endoscopic papillary balloon dilation really preserve sphincter of Oddi function?.Gut,2001,49:686-691．

3 Liu YY,Xiao K,Su PZ,et al.Endoscopic papillary balloon dilatation versus endoscopic sphincterotomy in the treatment for choledocholithiasis:A meta-analysis.J Gastroenterol Hepatology,2012,27:464-471.

4 Hwangbo Y,Dong S,Jang J,et al.YoungEndoscopic papillary large balloon dilatation after endoscopic sphincterotomy for bile duct stones in difficult sphincterotomy.Gastroenterology,2008,134:A269-A269.

5 Bailey AA,Bourke MJ,Kaffes AJ,et al.Needle-knife sphincterotomy:factors predicting its use and the relationship with post-ERCP pancreatitis.Gastrointest Endoscopy,2010,71:266-271.

6 赵耐青.临床医学研究设计和数据分析.上海:复旦大学出版社,2005. 275-291．

7 薛茜,张茜.浅谈Meta分析常见的偏倚.循证医学,2006,6:105-108．

8 赵玉沛.胆源性胰腺炎诊断标准与处理原则的探讨.中华肝胆外科杂志,2002,8:95-96.

9 Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2[M].The Cochrane Collaboration,2009.201-203．

10Bang S,Kim MH,Park JY,et al.Endoscopic papillary balloon dilation with large balloon after limited sphincterotomy for retrieval of choledocholithiasis. Yonsei Med J,2006,47:805-810.

11Fujita N,Maguchi H,Komatsu Y,et al.Endoscopic sphincterotomy and endoscopic papillary balloon dilatation for bile duct stones:A prospective randomized coutrolled multicenter trial.Gastrointest Endoscopy,2003, 57:151-155．

12Kim HG,Cheon YK,Cho YD,et al.Small 8phineteroto-mycombined with endoscopic papillary large balloon dilation versus sphinctemtomy.World J Gastroenteml,2009,15:4298-4304．

13Park DH,Kim MH,Lee SK,et al.Endoscopic sphincterotomy vs. endoscopic papillary balloon dilation for choledocholithiasis in patients with liver cirrhosis and coagulopathy.Gastroenterology Endoscopy,2004,60:180- 185.

14Sugiyama M,Suzuki Y,Abe N,et al.Endoscopic retreatment of recurrent choledocholithiasis after sphincterotomy.Gut,2004,53:1856-1859．

15于涛,刘亮,陈建.内镜下乳头球囊扩张术和乳头括约肌切开术治疗胆总管结石的比较.中华内科杂志,2011,50:116-119.

16Reinders JS,Gouma DJ,Heisterkamp J,et al.Laparoscopic cholecystectomy is more difficult after a previous endoscopic retrograde cholangiography.HPB,2012,15: 230-234.

17Lee JH,Kang DH,Park JH,et al.Endoscopic removal of a bile-duct stone using sphincterotomy and a Large-Balloon dilator in a patient with situs inversus totalis.Gut and liver,2010,4:110-113.

18姚朝光,尹毅霞,欧琴.十二指肠镜2种方法治疗胆管结石的比较.现代消化及介入诊疗,2012,17:86-88.

19Mahlker，Lubbers H,Lankisch PG.Diagnosis and therapy of chronic panereatitis.Internist(Bed),2005,46:145-156.

Meta-analysis in differences prognosis of endoscopic sphincterotomy and endoscopic papillary balloon dilatation for biliary pancreatitis

LuoGuang,JiangPing,CaoJun,SunQuan.

DepartmentofColorectalSurgery,ZhongnanHospital,WuhanUniversity,Wuhan430071,China

SunQuan,Email：529454653@qq.com

Objective To evaluate the effectiveness of biliary pancreatitis with endoscopic sphincterotomy and endoscopic papillary balloon dilatation.Methods We searched Pubmed, Cochrance Library, Medline, Web of Science, Wanfang Database, Weipu Database, China Science & Technology Journal Full-text Database and China Science Periodical Database over the last decade. And the methodology of literature was extracted. A manual search of those trials was simultaneously performed. Meta-analysis was conducted on the outcomes of included trials with the assistance of Review Manager 5.0 software. Results Six randomized controlled trials (RCT) including 546 patients were retrieve. The treatment (endoscopic sphincterotomy, n=273) and control (endoscopic papillary balloon dilatation) groups were assigned. Both groups

conventional supports. The differences of postoperative abdominal pain at Day 1 and postoperative recurrence of biliary calculi at Year 1 had statistical significance.Conclusions Endoscopic papillary balloon dilatation may significantly improve the curative efficacies and improve the prognosis of biliary pancreatitis.

Endoscopic sphincterotomy; Endoscopic papillary balloon dilatation; Biliary pancreatitis

·论 著·(临床研究)

430071 武汉，武汉大学中南医院普通外科

孙权,Email:529454653@qq.com

R657.4+6

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.02.013

2015-03-13)