原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断与手术切除治疗

施长鹰 杨甲梅 赵骞 戴炳华 谢峰 耿利



原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断与手术切除治疗

施长鹰 杨甲梅 赵骞 戴炳华 谢峰 耿利

目的 探讨肝脏原发性神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm,PHNEN)诊断和手术切除疗效。 方法 回顾分析2006年8月至2014年6月本组手术治疗18例PHNEN临床资料，采用Kaplan-Meier方法进行术后生存分析。结果 本组无手术死亡，术后全部获得随访，平均随访时间42.7个月，术后生存时间8～89个月，死亡4例，总生存时间分别为8、15、18、59个月。术后1、3、5年累计复发率分别为16.7%、50.0%、70.0%，1、3、5年实际累计生存率分别为94.4%、75.0%、50.0%。是否根治性切除与肿瘤细胞增殖活性分级是影响PHNEN手术预后的因素。 结论 PHNEN恶性程度较低，明确诊断需依据病理学检查，根治性手术切除、增殖活性分级G1和G2型肿瘤预后较好。

神经内分泌肿瘤；肿瘤细胞增殖活性;疗效

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)起源于弥散神经内分泌系统，可发生于全身各脏器，以胰腺、胃肠道、肺多见。2010版《WHO消化系统肿瘤病理分类》修订了该肿瘤命名法，并依据肿瘤细胞的增殖活性制定了病理学分级标准。原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm,PHNEN)临床少见，自1958年Edmondson首次描述以来[1]，迄今所见文献报道PHNEN共约120例[1-9]，罕见有较大样本的临床报道。并且，WHO的病理分级标准是否适用于PHNEN分期与预测疗效，亦无文献可供参考。本文回顾分析2006年8月至2014年6月东方肝胆外科医院收治的18例经手术切除治疗的PHNEN病人资料，以期提高对该病的临床诊治水平。

资料与方法

一、临床资料

1.一般资料 本组经手术切除病理诊断为PHNEN病人共18例，其中男性11例，女性7例，中位年龄49.5岁(37～82岁)。全组合并慢性乙型肝炎者4例，其中1例为活动性乙型肝炎，入院后给予恩替卡韦抗病毒治疗，1例为乙肝病毒携带者。全组中合并脂肪肝1例；合并2型糖尿病接受胰岛素治疗2例。1例病理证实合并结肠息肉病。既往接受骨科手术及子宫手术各1例。全组病人均无胃肠道、胰腺肿瘤病史(表1)。

2.症状与体征 全组中12例系体检发现肝脏占位性病变就诊，其中2例病史分别为36个月和14个月，均因病灶增大要求治疗；2例查体时右肋缘下可触及包块。其余6例主诉中上腹或右上腹隐痛不适，其中1例伴低热，伴纳差乏力和消瘦各1例；6例中右肋缘或剑突下可触及包块4例。全组均无类癌综合征临床表现(表1)。

3.辅助检查 全组肝功能评估为Child-Pugh A级，体力状况ECOG评分0分16例，1分2例(年龄分别为82、75岁)。血清甲胎蛋白和癌胚抗原均为阴性，仅1例血清CA19-9轻度升高(58.0 U/L)。6例空腹血糖高于正常值。全组于入院前或入院后均接受胃镜和肠镜检查，其中1例入院前肠镜发现结肠息肉并治疗。全部病人均行B超和肝脏增强CT或/和MRI检查，提示肝内占位性病变。B超检查中15例表现为高回声(83.3%)，2例为混杂回声(11.1%)，1例为低回声(5.6%)。CT检查18例，其中拟诊肝细胞癌14例(77.8%)，均表现为“快进快出”，包括肿瘤侵入门静脉2例；拟诊囊实性肿瘤4例(22.2%)，表现为实性部分动脉期强化，延迟期退出，囊性部分无强化。MRI检查7例，拟诊肝细胞癌4例、囊实性肿瘤3例。接受全身正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)检查2例，均提示肝内病灶有不同程度FDG摄取，无肝外FDG高摄取灶。

二、肿瘤生长部位手术方式

本组病灶位于右半肝8例，左半肝2例，双侧肿瘤8例。行右半肝切除2例，扩大右半肝切除1例，右肝规则性段切除5例，左半肝切除1例，左三叶切除2例，肝8段切除+左外叶切除1例，肝多发肿瘤切除3例，左半肝切除+右肝子灶切除1例，肝多发肿瘤切除+肝多发肿瘤烧灼1例，右肝肿瘤切除+膈肌转移灶切除活检1例。其中，12例为根治性切除，6例为非根治性切除(表1)。无手术死亡，术中输血3例(16.7%)。术后平均住院12.4 d(7～16 d)，术后7 d肝功能Child-Pugh A级4例，B级13例，C级1例。

三、病理检查

依据NEN病理形态学结合组织免疫标志物进行病理诊断，按WHO 2010版消化系统肿瘤的临床病理学分类标准[4]进行病理分级(表2)。

四、数据处理

本组资料使用SPSS(19.0版)软件进行数据统计分析，采用Kaplan-Meier生存分析法比较不同年龄(年)、肿瘤大小(长径，cm)、肿瘤数量(单发、多发)、手术方式(根治、非根治)以及病理分级(G1/G2/G3)的生存预后(月)差异，P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、诊断与病理诊断

全组术前临床诊断均误诊为其他肝脏病变，其中肝细胞癌14例、囊腺瘤3例、良性肿瘤1例。大体病理检查提示单发肿瘤11例，多发7例；肿瘤直径最小3.2 cm，最大17.0 cm。依据为HE染色后显微镜下特征(图1)以及免疫组织化学结果病理诊断为NEN。免疫组织化学标志物：嗜铬粒蛋白(CgA)阳性为83.3%(15/18)，神经特异性烯醇(NSE)77.8%(14/18)，突触素(Syn)44.4%(8/18)。病理分类：G1型4例，G2型7例，G3型7例。

图1 A.PHNEN 箭头所指为病理性核分裂(HE,×400);B.PHNEN,肿瘤侵犯周边肝组织,癌周无包膜,肿瘤边缘局部有小灶性生长(HE,×200)

二、预后及预后因素

随访18例，随访率100.0%。平均随访时间42.7个月，最长89个月，最短8个月。死亡4例，总生存时间(overallsurvival,OS)分别为8、15、18和59个月。术后复发7例。术后1、3、5年累计复发率分别为16.7%(3/18)、50.0%(7/14)和70.0%(7/10)，1、3、5年实际累计生存率分别为94.4%(17/18)、75.0%(9/12)、50.0%(4/8)。生存分析提示手术方式和病理分级是影响PHNEN术后OS的独立因素，P值分别为0.009、0.012(表1，图2)。

表1 病人临床资料

注：* 手术方式：△代表根治性切除，●代表非根治性切除(肿瘤残余、切缘阳性)；** DFS为无瘤生存时间，OS为总生存时间，+：未到达观察终点的截尾数据；-：失访。

图2 手术切除方式和PHNEN的病理分级对PHNEN术后预后的影响

表2 胃肠胰神经内分泌肿瘤WHO分级标准(2010)

讨 论

2010年第4版《世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类》对神经内分泌肿瘤(NEN)的命名、分类和分级作了修订，将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤称为“神经内分泌肿瘤”，“类癌(carcinoid)”一词因不能反映NEN起源及具有激素分泌的特性，也不能提示肿瘤生物学行为，已摒弃[10]。PHNEN发病率很低, 仅占所有原发性肝肿瘤的0.46%[11], 占全身神经内分泌肿瘤的0.8%～4.0%[12]。性别差异不明显，本组男女比1.57∶1。胃肠胰NEN按临床表现不同分为功能性和无功能性，与分泌功能相关的临床表现有类癌综合征、Zollinger-Ellison综合征、神经性低血糖等，而这些与肿瘤分泌功能相关临床表现在PHNEN病人中鲜有报道[2-3,13]，本组亦未发现相关综合征表现，可能系原发于肝脏的内分泌肿瘤细胞数量较少且质量缺陷，导致其分泌物作用于靶器官后无法引起靶器官的生物学效应[14]。

PHNEN术前诊断较困难，本组中14例(77.3%)术前拟诊为肝细胞癌，是由于PHNEN在CT或MRI三期动态成像中也可有类似肝细胞癌“快进快出”表现(图3)，并可见迂曲增粗的肿瘤滋养动脉包绕，还可能侵入门静脉的影像学征象。又因肿瘤中央较常见囊性分隔，也可误诊为囊腺瘤。但是本组结果显示仍有以下特点可提示PHNEN的诊断：本组B超显示81.8%的肿瘤为高回声；CT和MRI检查多表现为肝内囊实性肿块，形态不规则，动脉期实质部分可强化，延迟期强化退出，囊性部分不强化。病理检查PHNEN为质地软，瘤内囊实性成分混杂，常有大量出血坏死，这与文献报道相似[15-16]。PHNEN生长相对较缓慢，本组有2例发现肝占位1年以上病灶有增大才求治，该2例术后病理为G1和G2型。故病史较长的肝占位病变，B超显示强回声、CT或MRI显示囊实性病灶、肿瘤指标阴性者，应高度怀疑PHNEN诊断可能。由于PHNEN与肝外NEN显微镜下特征相似[4]，所以PHNEN的诊断应建立在排除NEN肝转移的基础上，故胃肠道内窥镜检查以及胸腹部的CT检查是必须的，而且PHNEN术后需密切随访可能存在的隐匿性胃肠胰NEN。随访时间至少3年以上，才有可能排除NEN肝转移。另外，血清学标志物CgA、NSE、5-羟基吲哚-3-乙酸可作为NEN的的指标，但不是PHNEN的鉴别诊断依据[14]，特别是CgA因其高敏感性被认为可作为诊断NEN的首选检查方法和术后疗效的观察指标[17-18]，但本组病人均未检测上述标志物是其不足。

图3 PHNEN,G3,肝脏CT平扫见右肝低密度病灶,动脉期可见病灶不均匀强化,延迟期见强化退出

PHNEN恶性程度较低，尤其是G1和G2型，生存时间长。本组14例仍生存，最长生存时间已89个月；死亡4例中3例为G3型，1例G1型，最短生存时间8个月(G3)，最长生存时间59个月(G1)。PHNEN最有效的治疗仍可能是根治性手术切除，Zhang等[19]报道手术切除组的生存时间优于非手术治疗组。本组根治性切除后病人的OS明显优于非根治组(P=0.009)。肝动脉插管化疗栓塞(TACE)治疗PHNEN的疗效报道较少，本组2例术后复发后行TACE，后OS均为6个月，效果并不理想。Park等[2]报道了以氟尿嘧啶为主的全身化疗，中位生存时间11.3个月，本组2例术后复发转移，选用FOLFOX4全身化疗方案治疗[20]，治后OS分别为8个月和31个月。再手术切除可否获更长生存期有待研究。本组资料显示PHNEN生存预后与手术方式、病理分级相关，根治性切除、G1或G2型病人手术切除预后较好。Zhang等[19]报道肿瘤数量并不是影响手术预后的因素，与本组结果相似。本组PHNEN是参照胃肠胰NEN进行病理分型的，是否适用还有待研究。

1 Edmondson H. Tumor of the liver and intrahepatic bile duct. Atlas of tumor pathology, section 7, fascicle 25 Armed Forces. Institute of Pathology, Washington DC. 1958.105-109.

2 Park CH,Chung JW,Jang SJ,et al.Clinical features and outcomes of primary hepatic neuroendocrine carcinomas.J Gastroenterol Hepatol,2012,27:1306-1311.

3 Huang YQ,Xu F,Yang JM,et al.Primary hepatic neuroendocrine carcinoma: clinical analysis of 11 cases. Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2010,9:44-48.

4 Sano K,Kosuge T,Yamamoto J,et al.Primary hepatic carcinoid tumors confirmed with long-term follow-up after resection.Hepato-gastroenterology,1999,46:2547-2550.

5 Iwao M,Nakamuta M,Enjoji M,et al.Primary hepatic carcinoid tumor: case report and review of 53 cases.Med Sci Monit,2001,7:746-750.

6 Gravante G,De Liguori C,arino N,et al.Primary carcinoids of the liver:a review of symptoms,diagnosis and treatments.Digest Surg,2008,25:364-368.

7 Asakawa T,Tomioka T,Abe K,et al.Primary hepatic carcinoid tumor. J Gastroenterol,1999,34:123-127.

8 Fenwick SW,Wyatt JI,Toogood GJ,et al.Hepatic resection and transplantation for primary carcinoid tumors of the liver. Ann Surg,2004,239:210-219.

9 Iimuro Y,Deguchi Y,Ueda Y,et al.Primary hepatic carcinoid tumor with metachronous lymph node metastasis after long-term follow up.J Gastroenterol Hepatol,2002,17:1119-1124.

102013年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版).中华病理学杂志,2013,42:691-694.

11贾长库.肝脏原发性神经内分泌肿瘤的诊治.实用医学杂志,2011, 27:1449-1451.

12中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识.中华病理学杂志,2011,40:257-262.

13李晓,刘丕.原发性肝脏神经内分泌肿瘤.中华消化杂志,2012,32:492-493.

14李晓琼,张华,李健丁.肝脏原发性神经内分泌肿瘤的研究现状.世界华人消化杂志,2013,21:984-989.

15陈财忠,李若坤,蒋杰,等.原发性肝脏神经内分泌癌的MRI表现与病理对照研究.放射学实践,2013,28:1267-1270.

16张京刚,邢伟,陈杰,等.原发性肝胆神经内分泌癌的影像学表现.实用放射学杂志,2013,29:322-325.

17Ardill JE,O'Dorisio TM.Circulating biomarkers in neuroendocrine tumors of the enteropancreatic tract:application to diagnosis, monitoring disease,and as prognostic indicators. Endocrinol Metab Clin North Am ,2010,39:777-790.

18Korse CM,Bonfrer JM,Aaronson NK,et al.Chromogranin A as an alternative to 5-hydroxyindoleacetic acid in the evaluation of symptoms during treatment of patients with neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology, 2009,89:296-301.

19Zhang A,XiangJ,Zhang M,et al.Primary hepatic carcinoid tumours: clinical features with an emphasis on carcinoid syndrome and recurrence.J Inter Med Res,2008,36:848-859.

20Bano N,Najam R,Qazi F,et al.Gastrointestinal adverse effects in advanced colorectal carcinoma patients treated with different schedules of FOLFOX.Asian Pac J Cancer Prev,2014,15:8089-8093.

Diagnostics and surgical resection of primary hepatic neuroendocrine neoplasms

ShiChangying,YangJiamei,ZhaoQian,DaiBinghua,XieFeng,GengLi.

DepartmentIofCadreCare,EastHepatobiliarySurgeryHospital,Shanghai200438,China

YangJiamei,Email:jmyang@smmu.edu.cn

Objective To explore the diagnostics and surgical outcomes of primary hepatic neuroendocrine neoplasms (PHNEN).Methods The clinical data of 18 surgical patients with a pathological diagnosis of PHNEN were retrospectively reviewed and analyzed. Survival analysis was conducted with Kaplan-Meier method.Results No surgical death occurred. The average follow-up period was 42.7 months. The range of overall survival (OS) was 8-89 months. Four patients died with the values of OS at 8, 15, 18 and 59 months respectively. The cumulative recurrence rates in 1, 3 and 5 years were 16.7%, 50.0% and 70.0% respectively. And actual survival rates in 1, 3 and 5 years were 94.4%, 75.0% and 50.0% respectively. And R0 resection and proliferating grading of tumor cells were the influencing factors of postoperative OS. Conclusions PHNEN has fair postoperative outcomes. And the patients receiving radical resection (R0) or with a G1 or G2 proliferating grading may achieve a longer OS.

Liver; Neuroendocrine neoplasms; Proliferating grading; Surgical outcomes

·论 著·(肝脏肿瘤专题)

天晴肝病研究基金(CFHPC20132193)

200438 上海，第二军医大学附属东方肝胆外科医院特需一科(施长鹰、杨甲梅、戴炳华、谢峰、耿利)病理科(赵骞)

杨甲梅，Email：jmyang@smmu.edu.cn

R657.4+6

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.02.003

2015-01-22)