评估卡培他滨维持治疗中晚期胃癌患者的安全性可行性及临床疗效*

王全峰 孙晓楠 潘静 刘文健

(1.泰山医学院，山东泰安271000;2.聊城市东昌府人民医院，山东聊城252000; 3.泰山医学院附院肿瘤科，山东泰安271000)

评估卡培他滨维持治疗中晚期胃癌患者的安全性可行性及临床疗效*

王全峰1孙晓楠2潘静1刘文健3

(1.泰山医学院，山东泰安271000;2.聊城市东昌府人民医院，山东聊城252000; 3.泰山医学院附院肿瘤科，山东泰安271000)

目的观察卡培他滨维持治疗中晚期胃癌患者的近期临床疗效和不良反应。方法本研究共22例患者，所有患者接受多西他赛，顺铂，5－氟尿嘧啶传统一线化疗方案后疾病无进展，给予卡培他滨维持治疗，剂量为1000 mg/m每天两次，连服2周后休息1周，再开始下一个周期治疗，当出现严重的毒副反应或疾病进展才准予停药。结果所有患者卡培他滨维持治疗的中位周期数为5(2～14)，平均随访20个月，所有患者进展，18例死亡，中位PFS为10.3个月(范围7.9～16.4个月)，中位OS为18.6个月(范围8.7～33.2个月)。1年生存率69.9%，2年OS 34.7%。住院治疗期间没有发生1例治疗毒性相关性死亡。住院治疗期间没有发生1例治疗毒性相关性死亡，只有2例患者出现Ⅲ级手足综合症，其他毒性均为Ⅰ、Ⅱ级毒性反应。结论卡培他滨维持治疗，对于晚期胃癌患者行一线化疗后无进展者，是可行的。

中晚期胃癌;培他滨;维持治疗

胃癌是世界上最为常见的恶性肿瘤之一［1］，每年约有64.7万人因胃癌死亡，在恶性肿瘤死因中位列第二位［2］。早期胃癌症状不明显，大多数患者确诊时已为中晚期［3，4］。姑息性化疗对晚期胃癌(AGC)是唯一的选择治疗手段，即使在早期胃癌患者中术后复发也很常见的，据报道根治性治疗术后5年内复发率50%［5］。姑息治疗仍以全身化疗为主，其中位总生存期(OS)只有1年，然而，姑息性化疗优于最佳支持治疗，能够明显改善生存期和生活质量［6］。小部分晚期转移性胃癌患者可能从靶向剂曲妥珠单抗获益［7］。姑息性化疗由铂类和氟嘧啶类为基础的化疗药物联合蒽环类或紫杉烷类化疗药物为主［8］，体质较差的患者可以选用单药为主的化疗［9］。基于最近的临床试验研究二线方案选用依立替康或多西他赛有较好的疗效［10］。在肿瘤学中维持治疗是一个不断发展的概念，维持化疗可给予在初始治疗相同的药物或替代剂，维持治疗的作用在非小细胞肺癌和结肠癌已得到证明［11，12］。近来，维持化疗已经涉及到晚期胃癌，考虑到晚期胃癌预后不良，努力提高晚期胃癌治疗效果应该受到关注。卡培他滨是一种用于治疗各种类型的实体肿瘤的口服嘧啶类似物，其疗效对于胃癌来说无论在辅助化疗还是在姑息化疗中均得到证实［13，14］。卡培他滨通过体内3步酶转化为有活性代谢产物5－氟尿嘧啶。卡培他滨第三步转换酶胸苷磷酸化酶，在肿瘤组织比正常组织中含量更丰富［15］。本研究评估了卡培他滨维持治疗对于22例晚期胃癌的疗效，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床与方法

本研究共22例患者，所有患者一线化疗后疾病无进展，给予性卡培他滨维持治疗。患者接受多西他赛，顺铂，5－氟尿嘧啶(DCF)传统的剂量方案或其改良方案(mDCF)作为一线化疗，完成预定周期后没有发现疾病进展。传统的DCF方案包括多西紫杉醇75 mg/m2第1天，顺铂75 mg/m2第1天，5－氟尿嘧啶750 mg/m2第1～5天［16］。改良后的双周方案，多西紫杉醇40 mg/m2第1天，5－Fu 400 mg/m2静脉推注第1天，加1000 mg/m2持续静脉滴注，叶酸400 mg/m2第1天，顺铂40 mg/m2第3天［17］。本研究卡培他滨维持治疗剂量为1000 mg/ m2每天两次，连服14天后休息7天再开始下一个周期治疗。

1.2 疗效及不良反应评估方法

以无疾病进展生存期(PFS)作为疾病疗效的评估标准，PFS是从病理诊断之日起到疾病进展或死亡的时间，总生存期是从病理诊断之日起到任何原因引起的死亡或最后一次访问时间。抗癌药物常见毒副反应分级标准(WHO)评价化疗的毒性反应。

2 结果

2.1 病人特点

该研究22例经病理确诊的晚期胃癌患者的中位年龄为53岁，从30岁到69岁不等;男性15例，女性7例;临床分期均为Ⅳ期，其中肝转移11例，肺转移5例，骨转移6例，远处淋巴结转移11例，转移1个部位7例，2个部位12例，3个及以上部位3例;ECOG评分:0分5例，1分17例;Her－2阴性13例，Her－2阳性4例，不确定5例;其中10例患者接受了DCF方案，12例接受其改良方案;其一线化疗后无1例完全缓解(CR)，17例部分缓解(PR)，5例疾病稳定(SD)。

2.2 治疗周期及疗效

22例患者共接受卡培他滨维持治疗114周期，化疗周期数为2～13周期，平均的化疗周期数为5周期。平均随访20个月，所有患者的进展，18例死亡。中位PFS为10.3个月(范围7.9～16.4个月)中位OS为18.6个月(范围8.7～33.2个月)。1年生存率69.9%，2年OS 34.7%。其中4例患者由于疾病进展没有接受进一步的卡培他滨单药化疗。

2.3 不良反应

住院治疗期间没有发生1例治疗毒性相关性死亡，只有2例患者出现Ⅲ级手足综合症，其他毒性均为Ⅰ、Ⅱ及毒性反应，卡培他滨治疗相关毒性反应如表1所示。

表1 化疗毒性反应

3 讨论

晚期胃癌患者预后差，姑息化疗较最佳支持治疗更有效，对于晚期胃癌患者联合化疗优于单药化疗，晚期胃癌患者的中位生存时间通常不到1年，在real－2试验表明，表柔比星联合各种铂类似物和氟尿嘧啶对于胃癌化疗具有里程碑意义［15］。本研究中发现卡培他滨与5－氟尿嘧啶相比能显著改善总生存期，在表阿霉素，奥沙利铂，卡培他滨组中位生存期为11.2个月。在V 325试验中，对于晚期胃癌应用DCF与CF方案相比，中位生存期为9.2个月［16］。在多个含伊立替康的化疗临床试验中表明，中位生存期为11个月［18］。

维持治疗在肿瘤学中迅速发展，目前主要用于结直肠癌、非小细胞肺癌。维持治疗可以是化疗，也可以是靶向治疗，维持治疗是不断发展的。卡培他滨作为晚期胃癌患者维持治疗似乎是最合适的药物，因为它是相对安全、方便、有效，并被证明无论单药还是与其它药物联合对胃癌来说都是有效的。此外，卡培他滨比用于肺癌和结直肠癌维持治疗的其他药物(例如厄洛替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗及培美曲塞)价格便宜易于接受。Qui等［19］进行了一项前瞻性试验，应用卡培他滨作为晚期胃癌患者进行维持治疗，在试验中先行6周期的含卡培他滨和奥沙利铂联合化疗后，再行卡培他滨维持治疗，卡培他滨维持治疗2000 mg/m连服14天休息7天，平均服用中位周期数为4个周期。毒性反应为可控的轻度至中度，无治疗相关的死亡报道，在维持治疗组中PFS和OS分别为11.4个月23个月。维持化疗基于生存率的多变量回归分析，被确定为独立预测因子。试验结果表明在晚期胃癌患者应用希罗达维持治疗具有良好的效果和低毒性。Gong等［20］进行的另一个试验涉及对晚期胃癌患者行希罗达维持治疗，先完成6周期的卡培他滨和紫杉醇联合化疗后再行卡培他滨维持治疗，卡培他滨给予2000 mg/m连服14天休息7天。主要的不良事件为轻度，最常见的Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应为白细胞减少和中性粒细胞减少，卡培他滨维持治疗的耐受性良好，手足综合征是的限制使用的主要毒性，在整个研究人群的PFS和OS分别为188天和354天，45例患者接受卡培他滨维持化疗，OS为531天(18个月)。研究者称，基于多因素Cox回归分析显示对于总生存期没有一个独立的预测因子。吴等人［21］试验研究评估了选用顺铂联合卡培他滨对于晚期胃癌的疗效和耐受性的，虽然胃癌患者的数量较少，该治疗方案似乎是有效的，中位无疾病进展期为5个月，中位生存期为28个月。最常见的毒性反应是中性粒细胞减少症(其中Ⅲ、Ⅳ及占8%)，疲劳，手足综合征，无治疗相关死亡。本研究具有一定的局限性，包括其回顾性设计，研究样本小，没有在第一线化疗后有疾病进展的患者。因此，对于晚期胃癌患者的维持治疗不能基于目前的研究证据，我们认为卡培他滨维持治疗的良好疗效和较低的毒性，对于晚期胃癌患者的维持治疗可选用。考虑到晚期胃癌预后差，对于疗效良好、毒性较低、价格便宜的药物(如卡培他滨)值得进一步研究。

综上所述，我们认为卡培他滨维持治疗，对于晚期胃癌患者行一线化疗后无进展者是可行的，值得进一步临床研究。

［1］殷蔚伯，谷宪之.肿瘤放射治疗学［M］.第4版.北京:中国协和医科大学出版社，2008:709.

［2］林朗，郑元回，林克荣.胃癌组织中Survivin、CerbB－2和P53的表达及其临床意义［J］.中化消化杂志，2011，31(8):562－563.

［3］金梅，李建华.老年胃癌患者内镜所见即病理特点［J］.中国临床保健杂志，2008，11(3):225－253.

［4］王竹，童建东，袁昕等.伊立替康联合顺铂治疗紫杉醇类失败的晚期胃癌［J］.实用临床医药杂志，2008，12(2):74－76.

［5］Falconi M，Crippa S，Domínguez I，et al.Prognostic relevance of lymph node ratio and number of resected nodes after curative resection of ampulla of Vater carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2008，15:3178–3186.

［6］Wagner AD，Unverzagt S，Grothe W，et al.Chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，17:CD004064.

［7］Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2－positive advanced gastric or gastro－oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open－label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376:687–697.

［8］Chen XL，Chen XZ，Yang C，et al.Docetaxel，cisplatin and fluorouracil(DCF)regimen compared with nontaxane－containing palliative chemotherapy for gastric carcinoma:a systematic review and meta－analysis［J］.PLoS One，2013，8:e60320.

［9］Hwang JE，Kim HN，Kim DE，et al.First－line single－agent chemotherapy for patients with recurrent or metastatic gastric cancer with poor performance status［J］.Exp Ther Med，2012，4:562–568.

［10］Roy AC，Park SR，Cunningham D，et al.A randomized phase II study of PEP02(MM－398)，irinotecan or docetaxel as a second－line therapy in patients with locally advanced or metastatic gastric or gastro－oesophageal junction adenocarcinoma［J］.Ann Oncol，2013，24:1567–1573.

［11］Paz－Ares LG，de Marinis F，Dediu M，et al.PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous nonsmall－cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2013，31:2895–2902.

［12］Yalcin S，Uslu R，Dane F，et al.Bevacizumab+capecitabine as maintenance therapy after initial bevacizumab+XELOX treatment in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer: phase III“Stop and Go”study results–a Turkish Oncology Group Trial［J］.Oncology，2013，85:328–335.

［13］Bang YJ，Kim YW，Yang HK，et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy(CLASSIC):a phase 3 open－label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2012，379:315–321.

［14］Popa EC，Shah MA.Capecitabine in the treatment of esophageal and gastric cancers［J］.Expert Opin Investig Drugs，2013，22: 1645–1657.

［15］Cunningham D，Starling N，Rao S，et al.Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer［J］.N Engl J Med，2008，358:36–46.

［16］Van Cutsem E，Moiseyenko VM，Tjulandin SA，et al.Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first－line therapy for advanced gastric cancer:a report of the V325 study group［J］.J Clin Oncol，2006，24:4991–4997.

［17］Shah MA，Shibata S，Stoller RG，et al.Random assignment multicenter phase II study of modified docetaxel，cisplatin，fluorouracil(mDCF)versus DCF with growth factor support(GCSF) in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma(GE)［J］.J Clin Oncol，2010，28:15s.

［18］Enzinger PC，Ryan DP，Clark JW，et al.Weekly docetaxel，cisplatin，and irinotecan(TPC):results of a multicenter phase II trial in patients with metastatic esophagogastric cancer［J］.Ann Oncol，2009，20:475–480.

［19］Qiu MZ，Wei XL，Zhang DS，et al.Efficacy and safety of capecitabine as maintenance treatment after first－line chemotherapy using oxaliplatin and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma patients:a prospective observation［J］.Tumour Biol，2014，35:4369–4375.

［20］Gong J，Hu B，Zhang X，et al.The multicenter，phase II prospective study of paclitaxel plus capecitabine as first－line chemotherapy in advanced gastric carcinoma［J］.Oncologist，2014，19: 173–174.

［21］Wu J，Ryan T，Levinson B，et al.Cisplatin with capecitabine: tolerance and activity in a phase I/II study preferentially enrolling patients with gastric cancer［J］.Anticancer Res，2012，32:939–945.

Safety ，Feasibility ，and Efficacy of Capecitabine Maintenance in Patients With Advanced Gastric Cancer

WANG Quan－feng SUN Xiao－nan PAN Jing LIU Wen－jian
(1.Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000 China;2.Dongchangfu District Peoples Hospital，Liaocheng 252000，China 3.Affiliated Hospital of Taishan Medical Uuniversity，Taian 271000，China)

Objective:of capecitabine in the maintenance?treatment of?advanced gastric cancer patients in recent clinical?curative effect and adverse reaction.Methods:In this study，included 11 patients with AGC，Patients without progression after firstline chemotherapy that include docetaxel，cisplatin，and 5－fluorouracil were eligible for capecitabine maintenance.The maintenance dose of capecitabine was 1000 mg/m2twice daily for 14 days and 7 days break before the beginning of next cycle.when the progress of toxicity or serious diseases can be stopped.Result:The median number of cycles of maintenance capecitabine received was 5(2～14).During a median follow－up of 20 months，all patients progressed and 18 patients died.Median PFS was 10.3 months(range，7.9～16.4 months)，and median OS is 18.6 months (range，8.7～33.2 months).The 1－year survival rate was 69.9%，and 2－year OS was 34%No death or hospitalization for capecitabine toxicity was noted.In all，2 patient developed grade III hand foot syndrome.Other toxicities were gradeⅠ/ II toxicity.Conclusion:maintenance therapy with capecitabine，in patients with AGC who do not progress on first－line chemotherapy，is feasible.

Advanced Gastric Cancer，maintenance，capecitabine

R735.2

A

1004-7115(2015)08-0881-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.8.012

2015－6－22)

王全峰(1979—)，男，山东聊城人硕士研究生，研究方向:肿瘤综合治疗。

刘文健，男，山东泰安人，硕士研究生导师。