CyclinD1在口腔鳞状细胞癌中表达及其意义的Meta分析*

董 红，张小燕，施优灵

(湖北医药学院附属十堰东风口腔医院,湖北十堰 442000)

·循证医学·

CyclinD1在口腔鳞状细胞癌中表达及其意义的Meta分析*

董 红，张小燕，施优灵

(湖北医药学院附属十堰东风口腔医院,湖北十堰 442000)

目的 探讨细胞周期蛋白D1(CyclinD1)在口腔鳞状细胞癌(OSCC)组织中的表达及其与临床病理指标之间的关系。方法 计算机检索Cochrane Library、Embase、PubMed、CNKI 、VIP、万方、CBM等数据库，按照纳入与排除标准选择研究文献,应用Meta分析RevMan5.0.1软件对各研究原始数据进行统计分析，计算合并OR值及95%CI。结果 最终进入Meta分析的文献共有31篇,其中OSCC组1 604例,对照组864例(包括正常口腔黏膜对照452例和癌前病变对照412例)；Meta分析结果：合并OR值为11.92，95%CI为6.71～21.18；CyclinD1与OSCC分化程度、淋巴结转移、临床分期呈正相关(P<0.05),而与年龄及性别无相关性(P>0.05)。结论 CyclinD1的过表达与OSCC的发生、发展密切相关，检测CyclinD1有助于OSCC的早期诊断、治疗和判断预后。

肿瘤，鳞状细胞；细胞周期蛋白D1；免疫组织化学；Meta分析

口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，但目前对其发病机制及其影响因素仍不十分了解。细胞周期蛋白D1(CyclinD1)是细胞周期相关的核蛋白家族的新成员,是G1期细胞增殖信号的关键蛋白,参与细胞周期的调控；当CyclinD1表达失控时,将引起细胞增殖周期失调,促进细胞的快速生长,在诱导肿瘤形成过程中起重要作用。研究表明,CyclinD1在正常组织中表达量很少甚至不表达,而在乳腺癌、胃癌等许多恶性肿瘤中存在过度表达；但其在OSCC中的表达及其与临床病理特征之间的关系,国内外研究结果并不一致。本研究在全面收集已公开发表的相关文献基础上，采用Meta分析对 CyclinD1在OSCC组织中表达及意义的研究结果进行系统评价，以期为OSCC的诊断、预后和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过Cochrane 图书馆、Pubmed、Embase、CNKI 、维普、万方、CBM等数据库检索建库至2013年1月正式发表的文献,收集国内外发表的关于CyclinD1与OSCC相关性的病例对照研究,并进行文献追溯及手工检索相关杂志、会议论文集、学位论文汇编等。检索词：英文数据库：“OSCC OR oral squamous cell carcinoma ”AND “CyclinD1”。中文数据库：OSCC，CyclinD1或细胞周期蛋白D1。语种限制为英文或中文。纳入标准：(1)公开发表的文献;(2)病例组为经病理确诊的OSCC组织标本,对照组为非OSCC的口腔黏膜组织标本(包括正常口腔黏膜或口腔扁平苔藓或白斑的癌前病变组织);(3)检测方法为免疫组化法;(4)提供病例组和对照组的例数，阳性率等具体数据。排除标准：(1)无对照组;(2)检测方法为非免疫组化法;(3)无法提取数据的文献,(4)重复或雷同的文献。

1.2 方法 所有入选文献及数据均由第一、第二作者独立分析和提取。通过独立阅读文题、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，并交叉核对；若遇有异议，由2人商讨核对后决定。

1.3 统计学处理 采用RevMan5.0.1分析软件对数据进行统计学处理。统计分析包括各研究的权重、95%CI和各研究结果的异质性检验等。根据异质性检验选用相应的合并方法：若各研究结果间不存在异质性(P>0.05)，则采用固定效应模型进行数据合并；若各研究结果间存在异质性(P<0.05)，则采用随机效应模型进行数据分析。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 共检索到270篇相关文献，根据文献纳入和排除标准,阅读标题和文摘后排除217篇无关研究；提取53篇全文，阅读后，又排除6篇重复或雷同、9篇无对照、3篇非免疫组化法、2篇综述、2篇无法提取阳性数据的研究，最终纳入Meta分析的文献为31篇[1-31]。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 全部纳入文献的Meta分析 纳入资料1 604例OSCC组织中CyclinD1阳性表达数为969例,合并对照组864例(口腔正常黏膜组织452例与癌前病变组织412例)中阳性表达为158例(相对应分别为28例、130例)；异质性检验P<0.05,I2=74%,各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果：OR(95%CI)为11.92(6.71～21.18),显示 CyclinD1蛋白在两组中表达差异有统计学意义(P<0.05)，见图1。

图1 CyclinD1在OSCC组织中表达的Meta分析森林图

2.2.2 分层分析 根据对照组不同进行分层分析,以正常口腔黏膜组织为对照组，异质性检验(P>0.05，I2=0),采用固定效应模型,其结果显示：OR(95%CI)为20.64(14.16～30.10)；以口腔黏膜癌前病变组织为对照组,异质性检验(P<0.05,I2=84%)，采用随机效应模型,OR(95%CI)为5.15(2.05～12.98)，两组检验统计量差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2.3 CyclinD1的表达与OSCC临床病理特征之间的关系 CyclinD1表达与OSCC的组织分化、淋巴结转移、临床分期之间差异有统计学意义(P<0.05)，而与性别、年龄之间差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

OSCC是口腔领面部常见的恶性肿瘤，近年来随着现代细胞分子生物学理论和技术的发展，从分子水平上阐明OSCC的发生、发展、转移和转归，提高OSCC的早期诊断及治疗水平已成为研究热点。CyclinD1是G1期细胞周期素，在正常细胞细胞周期G0期开始合成，其水平在G1中期达高峰，S期开始降解，在其后的周期中维持低水平，其含量受到生长因子等因素的调控，呈周期性变化。CyclinD1已被确定为原癌基因,其过度表达可导致细胞周期调控异常,进而发生肿瘤。近年来研究认为，恶性肿瘤与细胞周期调控失常有着密切联系，因此，有关CyclinD1表达与OSCC关系的研究备受关注，且越来越多的资料显示，CyclinD1表达与OSCC及其临床病理特征间存在关联性。

本研究显示，OSCC组织中CyclinD1阳性表达是对照组的11.92倍，CyclinD1高表达差异有统计学意义(P<0.05)，这一结果与目前多个关于CyclinD1在OSCC中表达的研究结果相一致。如邢劲松等[29]应用免疫组化法检测了50例OSCC患者与10例正常黏膜组织中CyclinD1蛋白的表达水平，结果显示，CyclinD1在OSCC中的阳性表达率80.0%，明显高于在正常口腔黏膜组织中的表达率20.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。殷操等[10]采用免疫组织化学SP 法检测了64 例OSCC、39 例口腔癌前病变、12 例正常口腔黏膜中CyclinD1蛋白表达的情况，结果CyclinD1在 OSCC 组中的表达也明显高于正常组和癌前病变组(P<0.01)。目前研究显示，CyclinD1高表达与OSCC之间呈正相关，提示Cyclin D1蛋白的异常表达与OSCC的发生有密切的关系。

Carlos de Vicente等[32]的研究发现，CyclinD1过表达与OSCC淋巴结区域转移呈正相关(P<0.05),而Fortin等[33]的研究却未发现OSCC淋巴结转移状态与CyclinD1表达之间的关联性，因此，有关 CyclinD1表达与OSCC淋巴结转移状态的关联性，目前尚存在争议。本研究显示，OSCC淋巴结转移组中CyclinD1表达是非淋巴结转移组的 5.16 倍(95%CI：3.36～7.93)，提示CyclinD1高表达与OSCC患者的淋巴结转移呈正相关。本研究可见，CyclinD1表达在OSCC高中分化组与低分化组间的差异有统计学意义(P<0.05)，说明CyclinD1的表达与OSCC组织分化程度相关联；但这一结果与姜倩等[19]报道不尽相同。在临床分期方面，多数研究认为CyclinD1在不同临床分期表达水平不同，但孙海媛等[31]、陈中坚等[15]报道了OSCC不同分期中CyclinD1表达没有差别,本文研究结果可见，CyclinD1在OSCC临床Ⅰ～Ⅱ期与临床Ⅲ～Ⅳ期之间的表达(OR=0.32，95%CI：0.17～0.59)，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，现有证据表明，CyclinD1高表达与OSCC及其组织分化、淋巴结转移、临床分期等临床病理特征之间呈正相关，提示CyclinD1在OSCC的发生、发展过程中起重要作用，这对于OSCC的早期诊断和治疗及预后判断具有重要意义。但本次Meta分析仅涉及单因素研究，未考虑到CyclinD1与其他因素的交互作用，且所列入的31项研究均为免疫组织化学法，在一定程度上会产生偏倚，影响到Meta分析的结果。所以，针对CyclinD1的表达与OSCC的关系还需累积大样本病例展开前瞻性的深入研究，以期得到更科学可靠的结论。

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Meta-analysis of expression and clinical significance of cyclinD1 in oral squamous cell carcinoma*

DongHong,ZhangXiaoyan,ShiYoulin

(TheAffiliatedShiyanDongfengStomatiogicalHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To investigate the expressions and significance of cyclinD1 in oral squamous cell carcinoma (OSCC).Methods The published studies were searched in the Cochrane Library,Embase,PubMed,CNKI,VIP,Wanfang and CBM databases,the quality of the included studies was assessed.Revman5.0.1 software was adopted to test for heterogeneity of the selected research literature and analyze the correlation of cyclinD1 and OSCC by calculatingORand 95%CI.Results A total of 31 case-control studies were included in the study,the case group (OSCC group) was 1 604 cases and the control group was 864 cases (including normal oral mucosa tissue 452 cases and precancerous lesions 412 cases).The Meta analysis of results showed that the expression of CyclinD1 in oral squamous cell carcinoma was significantly higher than normal tissue[OR(95%CI) at 11.92 (6.71-21.18)].CyclinD1 was related to differentiated degree,lymph node metastasis and clinical stage of OSCC positively(P<0.05),but was not related to age and gender (P>0.05).Conclusion According to the current relevant research,the over expression of cyclinD1 is closely related to occurrence and development of OSCC,which might be valuable for the early diagnosis,treatment,and prognosis of OSCC.

neoplasms,squamous cell;cyclinD1;immunohistochemistry;Meta analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.06.032

湖北省十堰市2013年度指导性科技计划项目(201320)。 作者简介：董红(1966-)，副教授，硕士，主要从事口腔黏膜癌前病变和口腔鳞癌的病因学研究。

R780.2

A

1671-8348(2015)06-0807-03

2014-09-04

2014-11-10)