氢吗啡酮对硬膜外阻滞分娩镇痛时布比卡因最低有效浓度的影响

林 雷，陈 春△，柯齐斌，汤和青，方 为，侯 俊

(1.三峡大学第一临床医学院麻醉科，湖北宜昌 443003；2.湖北省宜昌市中心人民医院麻醉科 443003)

论著·临床研究

氢吗啡酮对硬膜外阻滞分娩镇痛时布比卡因最低有效浓度的影响

林 雷1，陈 春1△，柯齐斌1，汤和青2，方 为2，侯 俊2

(1.三峡大学第一临床医学院麻醉科，湖北宜昌 443003；2.湖北省宜昌市中心人民医院麻醉科 443003)

目的 通过建立临床模型研究氢吗啡酮对硬膜外分娩镇痛时布比卡因最低有效镇痛浓度(MLAC)的影响，以探讨第一产程硬膜外镇痛过程中与氢吗啡酮配伍的布比卡因的浓度和剂量。方法 选择单胎足月临产妇64例，ASAⅠ～Ⅱ级，均进入第一产程活跃期，分为两组：布比卡因对照组和布比卡因-氢吗啡酮组，每组30例。所有患者于L3～4间隙行硬膜外穿刺置管，以10 mL/min的速度分别给予15 mL布比卡因注射液和含有200 μg氢吗啡酮注射液的布比卡因注射液。根据双盲、序贯的方法，以VAPS作为镇痛标准进行布比卡因适宜浓度的研究。结果 4例临产妇退出研究，余每组30例进入分析。两组布比卡因的MLAC值分别为布比卡因对照组0.103%(95%CI：0.094%～0.113%)；布比卡因-氢吗啡酮组0.044%(95%CI：0.034%～0.053%)，差异有统计学意义(P<0.05)。两组间Bromage评分，患者心率(HR)、血压(BP)、胎心(FHR)、宫缩强度、不良反应的发生情况差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 该研究显示硬膜外腔复合使用氢吗啡酮能显著降低布比卡因的MLAC，氢吗啡酮能安全地应用于硬膜外分娩镇痛。

氢吗啡酮；布比卡因；分娩；最低有效镇痛浓度

硬膜外阻滞分娩镇痛是目前临床应用广泛、效果确切的分娩镇痛方法[1]。大量研究显示[2-7]，硬膜外阿片类药物的使用能显著降低硬膜外分娩镇痛时局部麻醉药的浓度，其麻醉效果优于单独应用局部麻醉药，且镇痛平面恒定，运动神经阻滞较轻。氢吗啡酮是单纯的μ受体激动剂，对κ受体亲和力低，其起效快，镇痛药效强，镇痛作用无“天花板效应”，不良反应少[8]。有学者[9]通过临床观察发现布比卡因复合氢吗啡酮连续硬膜外腔输注能安全有效地应用于分娩镇痛。而国内外尚缺乏对于分娩镇痛中布比卡因复合氢吗啡酮的浓度和剂量的研究资料。本研究拟通过建立临床模型研究氢吗啡酮对硬膜外分娩镇痛时布比卡因最低有效镇痛浓度(minimum local analgesic concentration,MLAC)的影响，以探讨第一产程硬膜外镇痛过程中与氢吗啡酮配伍的布比卡因的浓度。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院伦理委员会同意，选择本院2013年6～11月单胎足月临产妇64例，ASA Ⅰ～Ⅱ级，均进入第一产程活跃期，操作前宫颈扩张3～7 cm，无自然分娩禁忌证，无椎管内阻滞禁忌证，无严重心肺肝肾重要脏器疾病，近期未曾使用镇静药、阿片类药物及其他镇痛药物。所有患者签署知情同意书。采用电脑生成随机数字表，将患者分为两组，即布比卡因对照组和布比卡因-氢吗啡酮组，每组30例。

1.2 方法

1.2.1 试验方法 所有临产妇进入产房后连接迈瑞T5心电监护仪进行常规监测，鼻导管给氧，氧流量2 L/min，适时进行胎心监护，选取手背静脉使用20 G套管针开放静脉通路，输注复方氯化钠10 mL/kg后，患者取左侧卧位，常规消毒铺巾，1%利多卡因于L3～4间隙穿刺点局部浸润麻醉，用硬膜外穿刺针连接低阻力注射器行硬膜外穿刺，使用盐水阻力消失法确认穿刺针进入硬膜外腔，生理盐水容量小于2 mL以减少药物的稀释，向头侧置入硬膜外导管，置入深度3 cm。回抽无出血及脑脊液后，妥善固定导管，患者改仰卧位，未使用含肾上腺素的利多卡因试验量。布比卡因对照组以10 mL/min的速度给予15 mL布比卡因注射液(上海朝晖药业有限公司，批号：1305B08)，布比卡因-氢吗啡酮组以同样速度给予含有200 μg氢吗啡酮注射液(宜昌人福药业有限责任公司，批号：1130401)的布比卡因注射液15 mL。所有操作及评定由一位不知布比卡因浓度及分组的麻醉医师进行。试验结束后使用0.062 5%布比卡因加2 μg/mL芬太尼进行连续硬膜外分娩镇痛。

1.2.2 MLAC的测定 采用序贯法进行试验[10]，根据文献报道结果[2-3]，两组初始布比卡因浓度均设定为0.07%，浓度梯度定为0.01%，下一位患者所用布比卡因浓度根据前一位患者的反应决定升高或降低一个浓度梯度。以0～100 mm的视觉模拟疼痛评分量表(visual analog pain scales,VAPS)作为镇痛评分标准，0代表“无痛”，100代表“剧痛”。给药后0、15、30 min评定镇痛效果，有以下3种结果，(1)有效：给药30 min后VAPS≤30，下一患者降低一个浓度梯度；(2)无效：给药30 min后VAPS>30，但对追加10 mL的0.25%布比卡因有反应，下一患者则升高一个浓度梯度；(3)剔除：给药30 min后VAPS>30且对补救药物无反应，则下一患者接受相同浓度继续试验。

1.2.3 其他监测指标 给药后30 min内用乙醇测试法确定麻醉平面，使用改良Bromage评分[11]判断下肢运动神经阻滞程度；同时记录患者HR、BP、胎心(FHR)以及宫缩强度的变化，由助产士测量宫口大小；所有评估及测量均5 min进行1次。并监测给药后不良反应的发生情况，包括呼吸抑制、低血压、皮肤瘙痒、恶心呕吐、尿潴留、镇静等。

2 结果

本研究有4例退出研究，其中2例因对补救药物无反应而剔除，1例因试验中VAPS>30拒绝继续试验，1例在试验结束前已进入第二产程。两组进入研究患者的年龄、身高、体质量、孕周、宫口大小、是否初产妇、有无使用催产素及麻醉前VAPS评分等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 患者的一般资料

两组产妇给药后30 min内的最高麻醉平面、母体最低收缩压(SBP)、HR，胎儿最低FHR比较差异均无统计学意义(P>0.05)，氢吗啡酮组有5例胎儿最低FHR低于120 bpm，对照组有4例，但均为一过性，且未低于115 bpm，见表2。两组患者的改良Bromage评分比较差异亦无统计学意义(P>0.05)，且不高于1分，见表3。

表2 两组患者给药后血流动力学数据

表3 两组患者改良Bromage评分情况(n)

试验中氢吗啡酮组有2例出现轻度皮肤瘙痒，1例有恶心反应，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，均无呼吸抑制、低血压、镇静及尿潴留等不良反应的发生，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况(n)

采用概率单位回归分析计算得出，对照组的布比卡因MLAC即EC50是0.103%(95%CI：0.094%～0.113%)，氢吗啡酮组的布比卡因EC50是0.044%(95%CI：0.034%～0.053%)，两组间的相对中位数潜力为0.412，95%IC为0.033～0.799，不包含1，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1、2。

图1 对照组布比卡因浓度的序贯反应曲线图

图2 氢吗啡酮组布比卡因浓度的序贯反应曲线图

3 讨论

氢吗啡酮是单纯的μ受体激动剂，对κ受体亲和力低，其镇痛药效强，镇痛作用是吗啡的8～10倍。Reisine等[8]最早研究了硬膜外输注稀释氢吗啡酮注射液对产妇的分娩镇痛作用，有报道显示氢吗啡酮能提供快速有效的轴索镇痛，硬膜外起效时间少于10 min，且不良反应更少[12-14]。

国产氢吗啡酮注射液2013年进入临床使用，其应用于分娩镇痛的资料尚少。本研究通过建立硬膜外分娩镇痛模型，发现加入200 μg的氢吗啡酮注射液可使布比卡因的最低有效镇痛浓度降低57.3%，能显著减少硬膜外分娩镇痛时布比卡因的用量。考虑到东西方人体质量和椎管长度的差异及文化背景的影响，本研究采用15 mL的单次硬膜外给药容量，使用的镇痛有效评分标准为VAPS≤30，研究结果显示麻醉平面及镇痛效果满足要求，单纯使用布比卡因时的EC50是0.103%(95%CI：0.094%～0.113%)，与Polley等[3]的报道一致。

分娩镇痛过程中母体的最低血压、心率两组间差异无统计学意义(P>0.05)，胎儿心率虽均有少数出现低于120 bpm，但均为一过性，且不低于115 bpm，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组间改良Bromage评分差异亦无统计学意义(P>0.05)，提示国产氢吗啡酮注射液可安全地应用于分娩镇痛。

复合使用氢吗啡酮组的不良反应主要是皮肤瘙痒和恶心，但发生率低，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，此结果显著低于国外报道[9,15]，可能与观察时间相对偏短有关，其不良反应及长时间持续输注的不良反应均有待进一步研究。

本研究仅使用单一剂量的氢吗啡酮，不能准确反映出其硬膜外分娩镇痛的量效关系，作者将在后续研究中进一步探讨第一产程硬膜外镇痛过程中氢吗啡酮的合适浓度，及与之配伍的布比卡因的浓度和剂量。

综上所述，硬膜外复合使用氢吗啡酮能显著降低布比卡因分娩镇痛的最低有效浓度，能安全有效地应用于硬膜外分娩镇痛。

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The minimum local analgesic concentration of epidural bupivacaine with hydromorphone for labour

LinLei1,ChenChun1△,KeQibin1,TangHeqing2,FangWei2,HouJun2

(1.DepartmentofAnesthesia,theFirstCollegeofClinicalMedicalScience,ThreeGorgesUniversity,Yichang,Hubei4.3003,China;2.DepartmentofAnesthesia,YichangCentralPeople′sHospita,Yichang,Hubei443003,China)

Objective To investigate the minimum local analgesic concentration(MLAC) of epidural hydromorphone combined with bupivacaine for analgesia during the first stage of labor by establishing clinical model.Methods Sixty four labouring parturients at 3-7 cm cervical dilation who requested epidural analgesia were allocated to one of two groups.After a lumbar epidural catheter was placed,study participants received 15 mL bupivacaine(n=30),bupivacaine with hydromorphone 200 μg(n=30).The concentration of bupivacaine was determined by the response of the previous patient using 0-100 mm visual analog pain scores,with≤30 mm within 30 min defined as effective.Results Four women were excluded,leaving 30 patients in each of the two groups for analysis.The MLAC of bupivacaine alone was 0.103%(95%CI:0.094%-0.113%).The addition of hydromorphone at doses of 200 μg resulted in significant reduction(P<0.05) in the MLAC of bupivacaine to 0.044%(95%CI：0.034%-0.053%),the difference was significant (P<0.05).There was no significant difference in Bromage scores,HR,BP,FHR,UC and adverse reaction (P>0.05).Conclusion The study showed a significant reduction in the MLAC of bupivacaine by hydromorphone.Hydromorphone could be safely used in epidural analgesia for labor.

hydromorphone;bupivacaine;parturition;minimum local analgesic concentration

林雷(1983-)，主治医师，硕士，主要从事临床麻醉及镇痛研究。△

，E-mail:haohaoma_6@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.06.019

R614.4

A

1671-8348(2015)06-0772-03

2014-10-15

2014-12-10)