GFL方案治疗FOLFOX方案失败胃癌的临床观察

江丹贤 翁一洁 梁彩霞 庞雅君 陈国强

GFL方案治疗FOLFOX方案失败胃癌的临床观察

江丹贤 翁一洁 梁彩霞 庞雅君 陈国强

目的 观察GFL方案(吉西他滨+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙)治疗FOLFOX方案(草酸铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙)失败晚期胃癌的疗效和不良反应。方法 27例FOLFOX方案失败的晚期胃癌患者, 应用GFL方案治疗2～4个周期。观察疗效。结果 27例均可评价, 有效率为33.3%, 其中完全缓解0例(0), 部分缓解9例(33.3%), 稳定11例(40.7%), 进展7例(25.9%), 中位生存期5.2个月。不良反应主要为恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制和肝功能损害, 但均为轻度。结论 GFL方案治疗FOLFOX方案失败的晚期胃癌有一定疗效, 不良反应可耐受, 值得临床推广应用。

胃癌；吉西他滨；5-氟尿嘧啶；亚叶酸钙

胃癌在我国的发病率和死亡率居各种恶性肿瘤的首位,晚期胃癌患者预后很差, 化疗可以改善患者的生活质量及生存期等。目前化疗的一线方案为以5-氟尿嘧啶为基础的ECF(表阿霉素+多西他赛+5-氟尿嘧啶)、DCF(多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶)、FOLFOX等方案, 其中ECF、DCF方案毒副作用较大, 国人往往难以忍受, 而FOLFOX方案耐受性较好, 为较常用化疗方案。但FOLFOX方案化疗失败后的患者, 体质往往较差, 目前尚无标准的二线方案, 寻找有效且低毒的化疗方案有重要的临床意义。GFL方案是在5-氟尿嘧啶基础上联合吉西他滨, 副作用较少且有效,为胰腺癌的一线方案, 但目前尚未见用于胃癌, 故进行以下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月～2013年6月, 27例既往曾接受FOLFOX方案化疗后进展的晚期胃癌患者入组研究, 同时满足：①Kamofsky评分≥60分；②中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L及血小板绝对值≥100×109/L；③无重要器官功能障碍；④患者签署知情同意书。其中男15例, 女12例,年龄35～65岁, 中位年龄53岁；Kamofsky评分 60分6例, 70分9例, 80分7例, 90分5例；局部复发5例, 远处转移14例, 两者均有8例。

1.2 治疗方法 吉西他滨(泽菲, 江苏豪森药业股份有限公司, 国药准字H20030104, 0.2 g/支)1 000 mg/m2, 静脉滴注30 min, 第1、8、15天；亚叶酸钙200 mg/m2, 静脉滴注2 h,第2～6天, 随后5-氟尿嘧啶350 mg/m2静脉滴注, 第2～6天, 4周为1个周期。入组患者治疗2～4个周期。

1.3 疗效评定及不良反应评价标准 按照WHO实体瘤标准进行疗效评价［1］, 分为完全缓解(CR)：所有可见病灶完全消失后, 并至少维持4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤总量估计减少50%以上, 并维持4周以上；稳定(SD)：至少经2个周期(6周)治疗后, 病灶无明显变化, 包括病灶稳定, 估计肿瘤减少＜50%及估计肿瘤增加＜25%；进展(PD)：出现新病灶或原有病灶估计增加25%。CR+PR为有效率(RR)。化疗不良反应采用WHO标准评价［1］。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。应用Kaplan-Meier 法进行生存分析。

2 结果

2.1 疗效 全组27例患者均完成了2～4个周期的化疗, 可评价客观疗效。有效率(RR)为33.3%, 其中完全缓解(CR)0例(0)；部分缓解(PR)9例(33.3%), 持续3.8～8.6个月；稳定(SD)11例(40.7%), 持续1.8～6.2个月；疾病进展(PD)7例(25.9%)。中位生存期 5.2个月(95%CI, 4.0～6.4个月)。见图1。

2.2 毒性 全组无治疗相关死亡, 主要的不良反应有恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、胆红素升高等, 以白细胞下降最为常见, 但均为Ⅰ～Ⅱ度。见表1。

图1 GFL方案治疗的27 例FOLFOX方案失败胃癌患者生存曲线

表1 27例患者不良反应发生情况［n, n (%)］

3 讨论

胃癌发病率及死亡率高, 预后差。与最佳的支持治疗比较,化疗可以提高晚期胃癌患者的生活质量和总生存期［2,3］, 常用的一线化疗方案为以氟尿嘧啶为基础的联合方案, 如ECF、DCF、FOLFOX等［4,5］。ECF或DCF等方案毒性较大, 限制了体质较差患者的应用；而FOLFOX方案强度适中, 为常用方案, 但FOLFOX方案失败后, 目前尚无标准的二线方案。

吉西他滨为新一代化疗药, 其在脱氧胞苷激酶磷酸化后可抑制肿瘤细胞核苷酸还原酶活性, 抑制了DNA的合成、修复；其代谢物三磷酸核苷还与脱氧核苷酸竞争结合进入DNA链, 引起DNA断裂。其抗瘤谱较广, 疗效较好, 副反应较少, 目前除用于胰腺癌外, 在非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、鼻咽癌等多种肿瘤中也广泛应用并取得较好效果［6-10］,但在临床上应用于治疗胃癌的经验尚较少, 只有Megumi等［11］少数文献报道其联合顺铂治疗未分化胃癌, 且为个案报道。5-氟尿嘧啶主要抑制胸苷酸合成酶起抗肿瘤作用；在用5-氟尿嘧啶前先用亚叶酸钙能增强其对胸苷酸合成酶的抑制, 提高其抗肿瘤作用。5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙为胃肠道上皮癌化疗的基石, 其与草酸铂、伊利替康等合用组成了FOLFOX、FOLFIRI等经典方案, 改善了胃肠道恶性肿瘤患者的生存期。

基于上述原因, 本研究应用GFL方案二线治疗FOLFOX方案失败后的胃癌患者。在本治疗观察中, 27例FOLFOX方案治疗失败后的胃癌患者接受了GFL方案二线治疗, 结果显示GFL方案仍能使33.3%患者的肿瘤缩小(RR), 40.7%患者肿瘤体积维持稳定(SD), 治疗后的中位生存期为5.2个月。这提示对FOLFOX方案耐药的患者中, 仍有部分对GFL方案有效, 初步证明了吉西他滨有协同5-氟尿嘧啶治疗胃癌的作用。在FOLFOX方案化疗过程中, 当出现肿瘤细胞内胸苷酸合成酶活性增强等情况时, 可出现5-氟尿嘧啶耐药。而吉西他滨可抑制5-氟尿嘧啶活性代谢产物1-磷酸氟脱氧尿嘧啶核苷的产生, 可增强5-氟尿嘧啶的作用。而在姜福胜［12］的研究中, 吉西他滨与5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗可以降低肿瘤患者血清中的胰岛素样生长因子1及转化生长因子β1, 从而抑制肿瘤的生长, 这也证明了吉西他滨具有协同5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙的作用。

本方案无治疗相关性死亡, 其不良反应主要有恶心呕吐、黏膜炎腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。恶心呕吐反应多为Ⅰ～Ⅱ度反应, 常规预防性应用5-HT3受体拮抗剂大大减低了其发生率和程度。骨髓抑制的主要表现为白细胞下降,是剂量强度的最主要限制性因素, 但给予粒细胞集落刺激因子治疗均能恢复。腹泻及谷草转氨酶/谷丙转氨酶异常均为Ⅰ～Ⅱ度反应, 化疗间歇期能恢复, 说明了GFL方案的耐受性较好, 对一般情况较差的胃癌患者有重要的意义。

综上所述, 对FOLFOX方案失效后的胃癌患者, GFL方案二线治疗仍能获得一定疗效, 且副反应较小, 患者能耐受,不失为一种可供选择的二线方案, 有必要扩大临床研究。

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Clinical observation of GFL regimen in the treatment of gastric carcinoma with failed FOLFLX regimen

JIANG Dan-xian, WENG Yi-jie, LIANG Cai-xia, et al.Cancer Center, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001, China

Objective To observe the curative effect and adverse reactions of GFL regimen (gemcitabine+5-fluorouracil/calcium folinate) in the treatment of advanced gastric carcinoma with failed FOLFLX regimen (oxaliplatin+5-fluorouracil/calcium folinate).Methods There were 27 patients with advanced gastric carcinoma received failed FOLFOX regimen, and they all received GFL regimen for treatment for 2～4 period.Curative effect was observed.Results All the 27 cases could be evaluated, and their effective rate was 33.3%.There were 0 case of complete remission (0), 9 cases of partial remission (33.3%), 11 stable cases (40.7%), and 7 progressed cases (25.9%).The median survival time was 5.2 months.The main adverse reactions included nausea and emesis, diarrhea, myelosuppression, and liver function damage all at mild stage.Conclusion GFL regimen in the treatment of advanced gastric carcinoma with failed FOLFOX regimen has a certain effect and tolerable adverse reactions, and it is worthy of clinical promotion and application.

Gastric carcinoma; Gemcitabine; 5-fluorouracil; Calcium folinate

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.08.013

2014-11-18］

524001 广东医学院附属医院肿瘤中心