医用镁及镁合金研究进展

于晓明，谭丽丽，万鹏，杨柯

中国科学院金属研究所，沈阳 辽宁110016

医用镁及镁合金研究进展

于晓明，谭丽丽，万鹏，杨柯

中国科学院金属研究所，沈阳 辽宁110016

镁及其合金具有适合的综合力学性能、与人体良好的生物相容性能以及生物可降解吸收等特点, 有望成为一类新型医用植入材料。镁及镁合金作为医用材料很早就应用于人体，但过快的降解速度限制了其广泛应用。近年来，随着冶金技术及表面处理技术的不断进步，镁及其合金的医学应用研究得到了快速的发展。本文简述了镁金属作为医用植入材料的研究发展现状，分析了其应用上的优势与不足，并对其作为医用材料的发展前景进行了展望。

镁及镁合金；植入材料；生物降解；表面改性

目前，不锈钢、钛合金和钴基合金等医用金属材料已在临床得到广泛应用，但它们仍然存在一定的缺点和不足[1]。首先是力学性能，特别是弹性模量过高，不能与人骨组织相匹配。如不锈钢的弹性模量约为200 GPa，钛合金约为100 GPa，而人骨只有10~30 GPa，这样金属材料植入会产生“应力遮挡”效应，导致骨骼强度降低、愈合迟缓，甚至植入失败。其次是金属材料在体内摩擦产生磨屑以及在体液环境中腐蚀产生可溶性离子[2]，这些磨屑以及可溶性离子会产生一定的生物毒性，造成局部过敏反应或炎症。此外，这些医用金属材料无法在人体中降解，在人体自身机能恢复之后，须通过二次手术取出，增加了患者的痛苦和经济负担。虽然可降解高分子材料在临床上已得到应用，但这类聚合物材料仍然存在明显的缺陷，如：降解产生的酸性环境，易导致炎症发生；过低的力学性能，使其不能应用于承重部位，限制了其应用范围[3]。生物陶瓷材料具有优异的生物相容性，但由于自身的力学性能问题（如脆性太大），在骨植入器械的应用方面受到了限制[3]。

众所周知，镁是人体中必需的一种常量元素，利用镁及镁合金在体液环境下易腐蚀的特性，将其发展为新一代可降解吸收的医用金属材料，有望解决现有医用金属植入材料的很多不足。镁及镁合金的弹性模量约45 GPa，接近人骨的弹性模量，能有效降低应力遮挡效应。镁与镁合金的密度约为1.75 g/cm3，与人骨密度接近，远低于不锈钢钢、钛合金等金属材料，更符合理想接骨板的要求[4]。镁及镁合金作为可降解的骨科植入材料越来越受到人们重视[3，5-6]。然而，镁及镁合金仍然存在降解速度过快，而引起的力学性能下降不能满足服役期的要求，以及降解产物氢气形成气泡等问题。如果上述问题得到有效解决，镁及镁合金有望很快应用于临床。

1 镁及镁合金的医学应用

1.1 多孔镁组织工程支架

多孔镁作为一种可降解的生物材料可为细胞提供三维生长空间，有利于养料和代谢物的交换运输，其本身具有生物活性，可诱导细胞分化生长和血管长入。在材料降解吸收的过程中，种植的细胞会继续增殖生长，有望形成新的具有原来特定功能和形态的相应组织和器官，以达到修复创伤和重建功能的目的，因此多孔镁可作为骨组织工程材料使用。

多孔镁的制备方法主要有铸造法和粉末冶金法[7-9]。耿芳等[10]采用激光加工的方法制备出多孔镁（图1），并对其作为骨组织工程支架进行了初步探索。龚明明等[11]经过对比研究表明，多孔镁的抗压强度随着制备工艺的不同有较大的差异，采用激光加工方法制备的多孔镁样品的抗压强度可达36 MPa，且孔隙率和孔径易于调节，可以使其力学性能符合不同部位骨替代材料的要求。由于材料植入人体后会受到压应力，所以龚明明等[12]还进行了多孔镁压缩性能的有限元分析，结果表明孔的排布对多孔镁的力学性能会产生影响。采用激光打孔加工法制备的多孔镁金属，可通过调整孔隙率、孔径及孔的排布等参数，使其空间结构及力学性能满足骨组织工程支架材料的性能要求。随后的研究[13]进一步证实了有限元分析的结果。除了力学性能的要求以外，由于镁在体内的降解作用，会改变细胞周围的微环境，可能会引起对细胞的毒性作用，因此有必要对镁及其合金进行表面改性以提高其细胞相容性。耿芳等[14-15]在多孔镁表面制备了生物活性磷酸三钙陶瓷（β-TCP）涂层，并对其细胞相容性进行了研究。利用低温化学沉积法在多孔镁支架表面制备的生物活性β-TCP涂层的厚度在50 μm左右，可满足骨植入对陶瓷涂层的要求。表面改性后的镁支架浸提液对细胞形态无影响，显示无毒性，作用细胞24 h后不能改变细胞周期，无异倍体出现，对细胞DNA也无损伤作用。

图1 采用激光加工方法获得的多孔镁

1.2 血管支架

阻塞性血管疾病（包括心脑血管及外周血管疾病）严重威胁着人类健康，而且发病率呈逐年上升趋势。血管内支架植入术已成为冠状动脉和外周血管阻塞性疾病的主要治疗手段。但是现有材料制作的支架长期存留在体内易导致内膜增生，从而会严重影响到支架置入术的中、远期疗效。采用镁及镁合金制作的可降解血管内支架在人体内完成使命后会逐步降解消失，而不需要患者长期服药，会大大降低患者的痛苦和经济负担。

李海伟等[16]利用中国科学院金属研究所研制的AZ31镁合金血管支架进行了兔腹主动脉植入和降解性能的研究，植入4个月后支架完全降解（图2）。Li等[17]研究了镁合金雷帕霉素洗脱支架对预防血管再狭窄的增强作用，载药支架抑制了早期的内膜增生，120 d后支架完全降解。Wu等[18]对动脉血管可降解镁合金支架进行了有限元分析和设计，针对AZ31镁合金设计了3种支架，并进行了3D模型的分析，该工作对支架的设计和力学性能分析起到了指导作用。后续的实验也验证了有限元分析的结果[19]。Li等[20]采用有限元分析方法研究了不同因素对镁合金支架非均匀扩张的影响，并对镁合金支架进行了优化设计[21]。由于在血管内环境中应用的特殊要求，镁合金支架的网丝通常比较细，这给镁合金易降解的特性带来了挑战。为此，Peng等[22]针对血管支架的设计需要，对AZ31镁合金表面进行了超疏水涂层研究。其采用化学刻蚀和硬脂酸涂层的方法获得了超疏水的表面，提高了材料在PBS溶液中的耐蚀性。在其表面没有血小板的粘附，对比未涂层材料，超疏水涂层的溶血率明显下降。这些结果证明，超疏水涂层更适用于血管支架。

图2 植入不同时间的镁合金血管支架的X射线照片

1.3 骨植入材料

目前，广泛应用的骨固定材料主要有不锈钢、钛合金、钴基合金以及高分子材料。但是医用金属材料产生应力遮挡效应，易导致愈合迟缓甚至植人失败；可降解高分子材料如聚乳酸的降解速度难以控制，降解产物易引起无菌性窦道形成，其初始力学性能也难以满足长骨骨折内固定的需要。镁及镁合金作为骨固定材料的优势在于其与人骨密度及力学性能接近，可有效降低应力遮挡效应，同时镁降解的碱性环境可起到抗菌的作用，镁对骨组织具有良好的相容佳，镁还有促血管化的作用。镁越来越多的优势正在被人们发现，因此可以说镁及镁合金作为骨固定材料的潜力十分巨大。图3为中国科学院金属研究所研发的部分镁合金骨植入器件。

图3 可降解镁合金植入器件

Lin等[23]研究了ZK60镁合金的动物体内降解和组织相容性，他们将Ф2 mm×6 mm的小棒植入大白兔的股骨，12周后植入物完全降解。在植入初期的2周，微弧氧化（MAO）处理的ZK60镁合金对周围骨组织反应良好，2周后降解加速，因此微弧氧化涂层的保护作用有待加强。Zhang等[24]将镁合金植入小型猪的胫骨平台，研究镁合金对胫骨平台缺损的修复作用。同样使用的是MAO处理的ZK60镁合金，经μ-CT观察采用镁合金修复的骨表面与正常骨组织非常相似，不存在使用硫酸钙修复通常出现的凹陷等不正常的骨外观形貌，骨修复率也高于硫酸钙。与可降解PLLA的对比植入实验表明[25]，MAO处理的ZK60镁合金具有更佳的骨传导性，对肝脏和肾脏均无不良影响。

Tan等[26]研究了AZ31B镁合金作为骨固定材料的可能性。其将M2.6 mm×6.5 mm的螺钉植入大白兔股骨。随着降解的发生，螺钉的紧固能力会下降，带有硅涂层的AZ31B螺钉的下降速率小于未涂层样品及PLLA和Ti6Al4V对照物。虽然降解会降低螺钉的紧固能力，但随着镁合金的降解，骨与镁合金的结合会有所增加，因此适合的降解速率会增加镁合金螺钉与骨的结合强度。杨柯等[27]研究了AZ31镁合金作为生物医用材料的体内外生物降解行为，初步分析了其作为可降解生物医用材料的可行性。体外浸泡实验结果表明，AZ31镁合金的降解行为与其所处环境有关，体内植入实验结果表明，AZ31镁合金与动物不同组织接触，其降解速度会有所不同，在骨髓腔内的降解速度更快。植入5周时，镁合金已发生降解，20周降解更为明显。降解过程中镁合金表面有Ca-P物质沉积，表面具有优异的生物活性，其降解产物主要通过尿液进行排泄。AZ31镁合金是一种具有良好应用前景的新型生物可降解医用植入材料。

1.4 其它应用

随着对镁及镁合金研究的深入，人们发现了许多镁的新用途。如Zhang等[28]发现，纯镁降解产生的碱性环境对U2-OS骨肉瘤细胞有较强的毒性作用，因此镁合金有可能应用于癌症的治疗领域。Zhu等[29]探索了由于镁降解的碱性环境对牙根管治疗而防治牙髓炎的作用。Liu等[30]对镁合金作为骨填充材料进行了初步的研究，发现镁合金具有适宜的力学性能、良好的细胞相容性和杀菌作用。

2 镁及镁合金降解行为调控

现有镁及镁合金作为植人材料面临的主要问题是降解速度过快，从而引起服役期内力学性能的不足以及相应的气体聚集和过高碱性环境对周围组织带来的损害。解决上述问题的方法通常为制备高纯镁、开发新合金、研究非晶态镁以及表面改性。

中国科学院金属研究所生物材料课题组对镁及镁合金的降解行为进行了大量的研究，针对AZ系列、ZK系列镁合金开发出多种表面处理工艺和方法，在体内及体外实验中均取得了良好的效果。针对AZ31B镁合金开发了稀土转化膜[31-32]，其耐蚀性佳，抗凝血性能良好，适用于血管支架的表面处理。氟处理[33]对AZ31B镁合金提供了有效保护，三点弯曲实验表明，降解过程中其力学性能满足骨植入要求。Ca-P涂层沉积[34-36]在为AZ31B提供保护的同时，提高了材料的生物相容性，Sr对提高生物相容性也会起到积极的作用[37]。

在纯镁表面制备β-TCP涂层[38-39]，该涂层可有效降低纯镁初期降解速度，提高纯镁的细胞相容性，并促进钙和磷的沉积，适用于骨植入材料。在纯镁表面制备的含CaSi涂层[40]显著降低了纯镁的腐蚀速率，腐蚀电流降级了2个数量级，失重也小于纯镁样品。

对于ZK系列镁合金，采用MAO技术[41]对ZK60镁合金进行表面处理，处理后样品的细胞粘附、分化和血液相容性较未处理样品均有明显提高。Lin等[42-43]的研究表明，MAO涂层对L929细胞毒性为0级，溶血率下降，耐蚀能力提高。为了进一步提高MAO涂层的生物相容性，可以引入Sr[44]元素以及HA[45]，并对此进行了研究。

3 结论

镁及镁合金具有适于人体的综合力学性能、良好的生物相容性以及可降解吸收等特点，作为一类新型医用植人材料具有巨大的优势和应用前景。但镁及镁合金降解过快而引起的一系列问题，以及进一步提高生物相容性等仍然是亟待解决的问题。随着人们对镁及镁合金表面改性工艺的进一步改进，对其在体内体外降解机理的明确认识，以及其生物相容性研究的更加深入，相信镁及镁合金作为医用植入材料的广泛临床应用指日可待。

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Progress in Research of Mg and Mg Alloys for Medical Applications

YU Xiao-ming, TAN Li-li, WAN Peng, YANG Ke
Institute of Metal Research, Chinese Academy of Sciences, Shenyang Liaoning 110016, China

Because of suitable mechanical properties, good bio-compatibility and biodegradability, Mg and its alloys are expected to become a new class of medical implant materials. Mg and its alloy were used as medical material a long time ago, but the over fast degradation rate restricted their application. Recently, with the development of metallurgy and surface modification technology, researches on the medical applications of Mg and its alloy are rapidly developed. This paper briefl y reviewed the current research and development status of Mg-based metals as implant materials, described their advantages and disadvantages for applications, and prospected the developing tendency for their applications as medical materials.

Mg/Mg alloys；implant materials；biodegradability；surface modifi cation

TG146.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.09.001

1674-1633(2015）09-0001-05

国家973项目（2012CB619101）。

杨柯，研究员，博士生导师，研究领域包括新型医用金属材料、先进钢铁材料、储氢合金等。

通讯作者邮箱：kyang@imr.ac.cn。