经颅电刺激—一项具有发展前景的脑刺激技术

关龙舟，魏云，李小俚

北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875

经颅电刺激—一项具有发展前景的脑刺激技术

关龙舟，魏云，李小俚

北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875

栏目主编：李小俚

李小俚，博士，二级教授和博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，德国洪堡学者、教育部新世纪优秀人才支持计划获得者和河北杰出青年科学基金获得者。现任北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室副主任，北京脑重大疾病防治研究院特聘专家。1998．4-2009．6，先后在香港城市大学、德国汉诺威大学、香港中文大学和英国伯明翰大学从事科研工作。主要从事神经信息与工程、自动智能状态监控、微弱信号检测与信号处理等。至今在国际期刊上发表论文150多篇，SCI收录145篇。

经颅电刺激是一种非侵入性神经刺激技术，它通过电极将特定的低强度电流作用于特定脑区，达到调节大脑皮层神经活动的目的。研究表明，经颅电刺激技术对于脑损伤的恢复、情绪调节、增强认知能力等具有调控作用。其便携、无损伤、低成本、安全、长效等特点使这项技术成为一项十分有发展前景的脑刺激技术。本文介绍了经颅电刺激技术的原理、临床应用、发展前景以及市场现有设备。

经颅电刺激；经颅直流电刺激；脑调控

0 前言

经颅电刺激（Transcranial Electrical Stimulation，tEs）是一种非侵入性神经刺激技术，通过电极将特定的、低强度电流（-2～+2 mA，2 mA以上仅用于科学研究）作用于特定脑区，达到调节大脑皮层神经活动的目的。这项技术包括多种刺激方式，根据不同的电流形式可以分为：经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS）、经颅交流电刺激（Transcranial Alternating Current Stimulation，tACS）、经颅随机噪声刺激（Transcranial Random Noise Stimulation，tRNS）。最初这项技术用于帮助中风等脑损伤病人。对健康成年人研究表明，经颅电刺激技术能够提高多种任务下的认知能力，如增强语言和数学能力、注意力、记忆力、协调能力和解决问题的能力。

1 经颅电刺激的发展历程

最初埃及人发现了鲶鱼的电特性[1]，但是他们不知道该如何在临床应用。Plato和Aristotle发现，电鳐鱼放电时会使人产生麻木的感觉[1]。后来人们将电鳐鱼放到头皮上用于治疗头痛，虽然方法很简易，但这是最早的应用经颅直流电刺激[2]。随后，罗马人开始培养专门用于治疗头痛的电鳐鱼，并开始在庞贝古城推广[1]。到了11世纪人们开始尝试利用电来治疗疾病，一位叫做Ibn Sidah的医生建议使用电鲶鱼治疗癫痫[3]。18世纪电生理出现，直流电开始应用于临床治疗抑郁症[2]。随着认识的发展，技术逐步成熟，对于经颅电刺激的研究正在不断地完善。

在现代生活中，人们对于癫痫、慢性疼痛等疾病的关注越来越多，这也成为促进神经刺激技术发展的重要因素。在20世纪中期，电休克疗法（Electroconvulsive Therapy，ECT）的成功应用很大程度上推动了弱电流刺激技术的发展[2]。虽然ECT技术对于抑郁症的治疗有比较显著的效果，但是由于公众的强烈反对使得这项技术遭到遗弃[4]。微弱电流调控技术在20世纪60年代有过短暂的回暖，随着精神类药物的使用增多，该项技术又被冷落[2]。近年来，神经刺激技术越来越受到大众的关注，经颅电刺激、深部脑刺激（Deep Brainstimulation，DBS）、经颅磁刺激（Transcranialmagnetic Stimulation，TMS）技术又开始得到快速发展。

2 tDCS作用原理

目前对于tDCS是如何调节大脑活动改变行为输出的作用机制尚不清楚。前期动物和临床研究表明，低强度的直流电可以改变大脑皮质的兴奋性。现阶段认为，tDCS的主要机制之一是它可以改变神经元的静息电位，当直流电电极的负极靠近神经细胞胞体或树突时，静息电位会升高，神经元放电减弱，产生超极化，从而抑制细胞的活性；反之，则发生去极化，从而激活细胞的活性。研究发现，阳极刺激可增加由经颅磁刺激诱导的运动诱发电位的幅度，而阴极刺激则降低运动诱发电位的幅度[5]。这说明阳极刺激提高皮层神经元的兴奋性而阴极刺激降低兴奋性。动物实验研究结果也表明阳极刺激增加细胞放电频率，阴极刺激则相反，减少细胞放电频率[6]。阳极tDCS提高兴奋性的作用与离子通道有关。离体的研究结果显示阳极tDCS的兴奋作用被电压依赖的钠通道和钙通道的拮抗剂阻断[7]。tDCS不仅能调节单个神经元的活动，而且能影响多个神经元和神经元群的整体活动。tDCS可以调控静息状态的delta和theta频段的脑电活动[8-9]。tDCS除了即刻效应以外，与其功能相关的另一主要效应是后效应，即在刺激停止之后，刺激作用依然持续一段时间。这是tDCS发挥治疗作用的关键效应。后效应的持续时间与电流强度、刺激时间以及刺激次数有关。tDCS的后效应与其影响神经元之间的突触连接功能，改变突触可塑性有关。近些年来发现多种神经递质都参与tDCS诱导的后效应，其中谷氨酸系统最为突出。当介导突触可塑性变化的NMDA受体被拮抗剂阻断后，tDCS的后效应消失[7]。多巴胺系统也参与tDCS介导的可塑性变化，特别是与D1/D5比例和D2/D3/D4比例相关[10]。最近还发现，激活5羟色胺系统可以延长阳极兴奋作用的后效应，并逆转阴极刺激的抑制作用，而转变成兴奋性作用[11]。有研究表明电场能提高和引导神经元的生长[10]。对正常人和脑部受损或者认知功能缺乏的病人施加经颅电刺激后，结果表明，在认知训练过程中，神经电路能够调整从而提高缺失的认知功能。在一些案例中，经颅电刺激存在长时程效应。阳极刺激的调节作用能够降低抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的局部水平，而阴极刺激提高了简单的运动任务过程中运动区域谷氨酸的传输。GABA的高低影响学习能力，因此这种高低可能在tDCS提高学习和认知能力中占有重要作用。进一步的动物研究表明，阳极电刺激能够提高脑源性神经营养因子（是一种对突触学习起到关键的生长因子）的分泌，这又反过来调节长时程增强（LTP）[12-13]。N-甲基-D-天冬氨基酸（NMDA）受体活动调节LTP[14]。但是阳极电刺激能够通过提高皮层的兴奋性从而提高大部分认知功能（比如读、演讲、做决定或者算术）[13]，阴极电刺激会抑制相关网络的神经活动，因此利用阴极刺激能够提高特定的额叶功能，比如反应抑制。因此可见，tDCS的作用机制似乎涉及到多种神经递质和各种不同维度的神经活动。然而，是否有特异性的作用机制解释tDCS的作用，具体哪些是主导的、关键的机制，而哪些又是随从变化的、次要的机制，这些问题还有待进一步探讨。对于这些问题的研究使得我们能够更深入地理解tDCS的作用机理。

3 tDCS临床典型应用

3.1 调控抑郁症

在一篇随机的、双盲、控制组为假刺激的研究中，对10个无抑郁前史、持续使用抗抑郁药物治疗并且近期被确诊为重度抑郁症的患者采用了tDCS治疗，并研究了治疗效果[15]，在这项研究中，每天进行一次1 mA、20 min每个疗程连续5次的tDCS治疗后，用汉密尔顿抑郁量表评分（HAM）和白氏抑郁症量表（BDI）对治疗效果进行评估，结果发现患者抑郁症状得到了明显的缓解，而经假性刺激治疗的患者的症状未缓解。5个真刺激的被试者中有4个受益于tDCS，并且抑郁估分平均降低了60％～70％。在接下来的一项研究中，Boggio等[16]采用单个的前额叶而不是枕叶或者假刺激tDCS疗程，结果表明重度抑郁症患者在情绪反应的go/nogo实验中的表现能力提高了。前额叶tDCS增强了对鉴别积极情绪视觉材料的准确性，这为前额叶tDCS可能提高与情绪相关的信息加工的警觉性产生的抑郁症状提供了证据。这种影响与这些病人经10 d的tDCS治疗后抑郁症的改善无关。但是这并不排除tDCS产生的“情绪启动”对刺激作用的重要性，因为连续10 d的刺激作用和一个刺激疗程即连续5 d的作用是不同的。接下来的一个研究将刺激疗程增加到10 d，并且刺激强度增加到2 mA。这项研究的主要目的是研究tDCS对抗抑郁症作用的长时间效应[17]。本研究招募了40例症状从轻微到重度不等的抑郁症患者进行实验，并且这些患者在实验阶段未使用抗抑郁药物，他们被随机安排为前额叶（n=21）、枕叶（n=9）以及假性（n=10）刺激。在刺激之前、刚刺激完、刺激后15 d以及30 d采用汉密顿抑郁量表和白氏抑郁症量表评估这些患者的抑郁症状。结果发现，只有前额叶刺激的患者的抑郁症状得到明显改善，即分值减少到了基准分数线的40％，并且这一效果能保持到刺激疗程结束之后的30 d。假性刺激和枕叶刺激组的反应者数量要明显多于前额叶刺激组（分别是8,2,0），并且只有前额叶刺激组的病人得到了缓解（n=5）。在一项研究中，研究人员对比了前额叶tDCS、服用六周20 mg的氟西汀以及假性tDCS的抗抑郁效果[18]。真刺激和氟西汀都能缓解抑郁症状，而假性刺激没有效果。真刺激的总体效果和氟西汀的效果类似，但是，tDCS刺激刚结束时抗抑郁效果最佳，并且能抑制保持在结束后四周，而氟西汀的抗抑郁效果会延迟，在治疗开始后的六周达到最大。这项研究至少在两方面比较重要：①在同一个人群中，tDCS和抗抑郁症药物对于改善抑郁症的临床提高尺度趋于一致；②tDCS要比药物治疗的效果显现得快。

综上所述，最近发表的一些初步研究表明前额叶tDCS具有较好的抗抑郁作用，更重要的是，这种在抗抑郁药物的范围内效应的尺度与临床相关，并且发生早，能在刺激结束后仍保持几周。

3.2 调控癫痫

在动物实验中，直流电刺激能够一直癫痫样活动和癫痫惊厥。老鼠脑的海马切片实验表明，根据刺激极性，微弱的直流电刺激能减弱低Ca离子模型的癫痫样活动[19]。活体老鼠实验也证实了这种效果，即阴极tDCS刺激活动的老鼠的感觉运动皮层能提高癫痫斜坡模型中癫痫阈值[20]，但是提高兴奋性的阳极tDCS刺激则没有这种效果。提高的癫痫阈值依据刺激强度的不同能持续到tDCS结束后的90 m in，这种提高幅度在抗癫痫药物范围内。

在一份初步的研究报告中，调查了因皮层发育不良引起的局灶性癫痫而对癫痫药物有抗药性的病人，结果发现，tDCS能降低癫痫样活动。这个双盲、假性控制、随机分组的研究中，采用的是使兴奋性降低的阴极tDCS，一次的刺激强度为1 mA，时长为20 min，刺激部位为疑似癫痫区域，真刺激后，癫痫样波的放电频率明显下降。而且，真刺激一个月后，癫痫惊厥的数量平稳下降，而假性刺激组依旧不变，而且在实验中tDCS不会诱发癫痫发作，并且患者耐受性好，tDCS可能发展为临床用于抑制癫痫发作的新方法[21]。

以上结果表明，tDCS作为一种降低局灶性癫痫惊厥的手段是有效的，这主要是因为刺激强度微量而且次数只有一次，操作较简单。但是，仍然有一些问题需要进一步解决，比如优化刺激时间、重复率、刺激强度以及参考电极的位置，并且至今还未有人研究刺激方案是否会对癫痫发作频率有影响，这些都有待进一步的研究。

3.3 调控脑卒中

脑卒中会导致患者运动障碍，在一项双盲、假刺激控制、交叉对照研究中，对6名缺血性脑梗塞导致手部运动障碍患者的患病脑半球运动区皮层进行阳极经颅直流电刺激，并使用Jebsen-Taylor手功能检查量表（Jebsen-Taylor Hand Function Test，JTT）进行评估。与对照组相比，接受真刺激的患者能够显著缩短其任务完成的时间。tDCS能够增强运动区皮层兴奋性，结果表明，tDCS结合传统康复疗法对于脑卒中患者神经康复有辅助作用[22]。进一步研究表明，tDCS对刺激脑区兴奋性的促进和抑制作用，使其能够平衡中风患者患病脑半球与非患病脑半球的活动强度，这对于患者的康复有重要意义[23]。

3.4 调控其他脑疾病

tDCS不仅对于神经损伤患者的康复有很好的效果，对于正常人的研究表明经颅直流电刺激可以诱导长时程活动增强（Long-Term Potentiation，LTP），该过程有利于增强学习能力[24]。tDCS与其他非侵入性脑刺激技术相比，一个很重要的优点在于其具有长效性，其影响持续时间从几十分钟、几个小时甚至长达6到12个月[25]。经颅直流电刺激作为一种便捷、无痛、低成本、安全、长效的神经调控技术在神经康复领域中的应用逐渐得到推广。近年的研究还发现，tDCS对于精神障碍[26-27]、成瘾[28-29]、纤维肌疼痛[30]、外伤性脊柱损伤[31]、幻听[32]等都有一定的调控作用，tDCS联合康复治疗共同使用可以提高常规康复治疗的效果，是一项非常有发展前景的无创性脑刺激技术。

4 tES设备介绍

目前国内外市场上有很多公司生产tES设备，最大输出电压±9～±40 V左右，输出电流在±500～±4500 μA左右。设备内部为恒流源，可在最大输出电压范围内输出一种或多种电流波形。在刺激过程中电流从阳极经人体组织流入阴极，这个过程会刺激皮肤，产生刺痛、瘙痒的感觉，高强度的，高密度的刺激甚至会灼伤皮肤。因此，在刺激过程中需要实时监测设备输出参数，确保安全。

研究表明，造成皮肤灼烧的原因在于电流密度过高，检测电流密度是避免皮肤灼烧的直接方法，但是使用普通电极的设备无法获取电流密度，只能通过监测输出电压和输出电流间接获得电极间阻抗，当阻抗过高时切断输出。而电极间阻抗无法完全反映电流密度，当电极与皮肤接触不良时，在同样电流强度下，电流密度升高，接触阻抗增大，此时设备能够监测到阻抗过高，切断输出起到保护效果。但实验表明，当电极与皮肤不完全接触，但是接触部分导电良好，此时该区域电流密度增大，而电极间阻抗没有明显升高，设备不会切断输出。在高电流密度下作用一定时间可能导致皮肤灼伤。目前市场上还没有出现能够实时监测各区域电流密度的设备或电极，保证电极与皮肤接触良好是避免灼伤的有效方法，在使用过程中要求操作者严格遵守操作流程，避免造成不必要的损伤。

目前市场上最多的是经颅直流电刺激仪，主要以Neuroconn和Soterix Medical两家公司的产品为主，国产仪器很少，表1列出了tDCS设备主要参数对比，其中“多模式脑调控仪”由北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室研发。设备的功能和参数能够与国外的设备达到一个水平，并且操作界面更直观方便，安全性也提高了。

表1 北京师范大学与国外tES设备的功能与参数

由于经颅电刺激技术的发展，更多的应用场合对设备提出了更高的要求，发展出了多通道经颅电刺激仪、高精度经颅电刺激仪、核磁兼容的经颅电刺激仪、便携式经颅电刺激仪，如表2所示。

表2 新tES设备

一直以来，由于设备的限制，人们只能在经颅电刺激之后采集脑电图（EEG）。人们对刺激期间EEG的变化还未曾了解，如果能在经颅电刺激同时进行EEG，将会对研究产生很重要的意义。由于经颅电刺激输出的是电信号，该信号比EEG的电信号高出几个数量级，在如此高的干扰环境下采集微弱的EEG信号对系统的设计提出了很高的要求。值得庆幸的是，这种干扰是已知的（由经颅电刺激仪产生），使得将电刺激干扰信号从EEG信号中去除成为了可能，这将是未来经颅电刺激仪的一个发展趋势。

研究发现，经颅电刺激可以引起EEG节律变化，如果能使用经颅电刺激诱发或者抑制特定EEG节律，将会对科学研究以及临床应用具有十分重要的意义。传统的刺激模式是：操作者设定刺激参数，进行EEG采集，进行离线数据分析，得出结论。如果能将EEG分析结果实时反馈至电刺激仪，并根据结果调整刺激参数，达到诱发或者抑制特定EEG节律的目的。随着科技的发展，更先进的经颅电刺激设备将会出现，更多的谜团将会揭开。

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Transcranial Electrical Stimulation - a Prom ising Brain Stimulation Technology

GUAN Long-zhou, WEI Yun, LI Xiao-li
National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning, Beijing Normal University, Beijing 100875, China

Transcranial electrical stimulation（tES）is a noninvasive nerve stimulation technique, which can regulate the neural activity by using specifi c, low-intensity current through two electrodes to specific brain regions. Previous studies showed that tES is a useful device for brain injury recovery, emotion regulation and improvement of cognitive capability. Its portable, painless, inexpensive, safe features and long-lasting effects make tES a very promising brain stimulation technique. This paper introduced the principle of tES as well as its clinical application, prospect and instrumentation.

transcranial electrical stimulation；transcranial direct current stimulation；brain modulation

R338

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.11.001

1674-1633（2015）11-0001-05

国家自然科学基金（61273063）；中央在京高校重大成果转化项目（北京市教委）。

李小俚，教授。

通讯作者邮箱：xiaoli@bnu．edu．cn