外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值与2型糖尿病肾病的相关性研究

任焕欣　刘佳　吴晓明

【摘要】 目的：探讨外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与2型糖尿病肾病（DN）的相关性。方法：将2014年1-7月本院收治的2型糖尿病患者330例根据24 h尿微量白蛋白（UMA）水平分为无糖尿病肾病组（N组）、早期糖尿病肾病组（EDN组）、临床糖尿病肾病组（CDN组），收集患者一般临床指标及生化指标，分析NLR在各组之间的差异及与DN的关系。结果：CDN组、EDN组白细胞计数、中性粒细胞计数及NLR均高于N组，CDN组NLR高于EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；CDN组淋巴细胞计数低于N、EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。NLR与UMA呈正相关（r=0.215，P<0.01）。NLR是2型糖尿病肾病的危险因素[OR=3.568，95%CI（1.403，9.073），P<0.01]。结论：外周血NLR与2型糖尿病肾病具有显著的相关性，是2型糖尿病肾病发生的独立危险因素。

【关键词】 中性粒细胞/淋巴细胞； 2型糖尿病； 微量白蛋白尿； 糖尿病肾病

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between peripheral blood neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR） and the type 2 diabetic nephropathy.Method：330 patients with type 2 diabetic in our hospital from January 2014 to July 2014 were divided into non-diabetic nephropathy group（N group），early diabetic nephropathy group（EDN group） and clinical diabetic nephropathy group（CDN group） according to their 24 hours urine microalbumin（UMA） levels.The clinical and biochemical data were collected for comparing the differences in NLR among the three groups and analyzing the relationship between NLR and DN.Result：The white blood cell count，neutrophil count and NLR in the CDN，EDN group were significantly higher than those in the N group，the differences were statistically significant（P<0.01）.The NLR in the CDN group was significantly higher than that in the EDN group，the difference was statistically significant（P<0.01）.However，the lymphocyte count in the CDN group was lower than that in the N group and EDN group，the differences were statistically significant（P<0.05）.NLR was positively related with UMA（r=0.215，P<0.01）.NLR was a risk factor of type 2 diabetic nephropathy[OR=3.568，95%CI（1.403，9.073），P<0.01].Conclusion：There are significantly correlations between peripheral blood NLR and type 2 diabetic nephropathy.NLR is the independent risk factor for type 2 diabetic nephropathy.

【Key words】 Neutrophil-to-lymphocyte ratio； Type 2 diabetes mellitus； Microalbuminuria； Diabetic nephropathy

First-authors address：Metabolic Disease Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.35.003

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因，其发病机制目前还未完全阐明。近年来，在对一些炎症因子与微循环关系的研究中发现，炎症反应在DN发生、发展中发挥了重要作用[1]。越来越多的研究表明白细胞计数的升高与DN有一定的关联[2-4]。而中性粒细胞（Neutrophil）与淋巴细胞（Lymphocyte）是白细胞分类中两个重要的观察指标，两者的比值（NLR）作为一种新的炎性指标，在冠心病、肿瘤等疾病中越来越受到人们的关注[5-6]。但目前关于NLR与DN的研究报道较少，本研究通过测定2型糖尿病患者NLR水平，分析NLR与2型糖尿病及DN的关系，从而为临床中筛查DN提供新的理论依据，现具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1-7月于本院住院的符合世界卫生组织（WHO）2006年修订的糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者330例作为研究对象，其中男178例，女152例，年龄18～84岁，平均（56.08±11.11）岁，糖尿病病程0～30年。根据Mogensen糖尿病肾病分期标准，UMA水平在30 mg/24 h以下者为无糖尿病肾病组（N组），30 mg/24 h以上者为糖尿病肾病组（DN组），DN组又分为早期糖尿病肾病组（EDN组，UMA 30～300 mg/24 h）和临床糖尿病肾病组（CDN组，UMA>300 mg/24 h）。排除标准：其他肾脏疾病，近期服用肾毒性药物，合并感染、血液性疾病（包括贫血）、免疫性疾病及肿瘤，近1个月有糖尿病酮症、酮症酸中毒等急性并发症，有严重心、肝、肾、脑等并发症或精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 体格检查 记录患者的年龄、性别、病程等一般资料，测量身高、体重，计算体重指数（BMI），静息状态下坐位测量肱动脉血压3次，取其平均值。

1.2.2 生化指标检测 所有研究对象于入院第2天清晨空腹抽取肘正中静脉血，使用血液全自动分析仪进行白细胞分类计数，使用日立7070全自动生化分析仪测量空腹血糖（FPG）、血尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血浆纤维蛋白原（FIB）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLLD-C），使用日本TOSOH公司的HLC-723G7全自动糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c。

1.2.3 眼底检查 所有研究对象均由眼科医生实施免散瞳眼底照相（日本TOPCON公司TRC-NW7SF眼底照相机），专人阅片。根据2002年国际眼科会议和美国眼科学会联合制定的标准：眼底出现微动脉瘤、出血、渗出或玻璃体出血、眼底新生血管、视网膜脱离者诊断为糖尿病视网膜病（DR）。

1.2.4 UMA检测 所有研究对象于入院第2天留24 h尿并计算尿量，混匀后取50 mL，采取放射免疫法测定UMA，尿液留取时应排除因运动、应激、感染等因素导致的蛋白尿。

1.3 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，均进行正态分布检验，非正态分布资料进行正态转换，比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验；相关性采用Pearson相关分析；筛选危险因素采用Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 N组165例患者，EDN组124例患者，CDN组41例患者。各组性别、年龄、BMI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；随DN的加重，DR病变率逐渐升高，比较差异有统计学意义（P<0.05）；CDN组病程长于N组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；EDN、CDN组TG、VLDL-C均显著高于N组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；CDN组收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、FPG、UA、Scr、FIB均显著高于N、EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；CDN组、EDN组白细胞计数、中性粒细胞计数、NLR显著高于N组，且CDN组NLR显著高于EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.01）；CDN组淋巴细胞计数低于N、EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 相关性分析 UMA与病程、SBP、DBP、FPG、白细胞计数、中性粒细胞计数、UA、BUN、Scr、FIB、TG、TC、VLLD-C、DR及NLR呈正相关（r值分别为0.140、0.371、0.308、0.325、0.131、0.155、0.247、0.132、0.290、0.203、0.226、0.150、0.236、0.330、0.215，P<0.05或P<0.01）。UMA与淋巴细胞计数呈负相关（r=-0.116，P<0.05）。

2.3 Logistic回归分析 以有、无DN为因变量，以性别、年龄、BMI、病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、UA、BUN、Scr、FIB、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、DR为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示SBP、TG、FIB及NLR是DN的危险因素（P<0.05），见表2。

3 讨论

2型糖尿病及DN的发病机制尚未完全阐明，近年来炎症学说备受关注。许多实验和临床资料均提示糖尿病肾病往往存在炎细胞浸润和细胞因子、炎症介质水平上升[7-9]。外周血白细胞分类及计数为反映机体炎症状态的非特异性标志物。Tong等[2]对中国汉族3776例2型糖尿病患者进行横断面分析，结果显示外周白细胞计数增高与2型糖尿病微血管并发症相关。糖尿病中存在的高糖、血液动力学障碍等均可损伤肾脏固有细胞，细胞损伤后释放促炎症因子，导致白细胞滤出到损伤部位并活化，这时如损伤去除、炎症被限制，则白细胞局限在损伤部位[10]。如不予治疗，滤出的白细胞增多，局部增殖释放更多的炎症趋化因子，刺激系膜细胞分泌Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤连蛋白导致肾小球硬化[11]。

NLR可反映中性粒细胞和淋巴细胞计数的相对变化，NLR升高反映了中性粒细胞计数的相对增加或淋巴细胞计数的相对减少，均可影响DN的发生、发展。研究发现，糖尿病患者中性粒细胞功能受损，其细胞间粘附分子CD11b/CD18、CD62L等表达增加，有利于中性粒细胞穿过血管内皮细胞，损伤血管表现为大血管硬化，小血管损伤可以出现视网膜病变及肾脏病变[12]。亦有研究证实，糖尿病肾病的长期高血糖状态使得淋巴细胞亚群CD3、CD4以及CD4/CD8比值下降[13]。炎症反应可以释放多种炎症介质，这些炎症介质可以抑制机体正常的免疫功能，造成淋巴细胞的减少。本研究结果显示，CDN组白细胞计数、中性粒细胞计数显著高于N组，比较差异有统计学意义（P<0.01），且CDN组淋巴细胞计数低于N、EDN组，比较差异均有统计学意义（P<0.05），提示在重度DN患者体内中性粒细胞计数是升高的，而淋巴细胞计数是降低的。升高的NLR进一步将中性粒细胞与淋巴细胞这两种白细胞亚群对DN的预测作用整合为一项更高效的独立危险因素。本研究显示，NLR与UMA呈正相关，多因素Logistic回归分析显示，NLR是2型糖尿病肾病的危险因素，而白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞计数均未纳入方程，提示NLR较其他独立的炎症因子对DN的预测作用更大。分析其原因可能为NLR作为一种相对指标，受个体差异及其他外界因素的影响较小，因此可以较好地反映炎症反应状况。

本研究结果仍显示，SBP、TG、FIB亦是DN的独立危险因素。高血压与DN的关系已被学者普遍认同和接受，而高TG与DN的关系，近年来逐渐受到学者的关注，TG增高可通过促使肾皮质血管内皮生长因子和细胞黏附因子表达增加，加重肾脏的损害[14]。另有研究证实，随着UMA的逐级增加，FIB含量明显升高[15]。而FIB浓度增加可促进血浆和全血黏度的增高，刺激血管平滑肌增生以及血小板聚集，导致外周循环产生微小血栓，从而形成了糖尿病微血管病变的基础[16]。

DN是糖尿病的重要并发症之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因，因此DN的早期诊断和治疗显得十分重要。UMA是反映早期肾小球功能损害的灵敏指标[17]。但是临床上UMA的测定步骤繁琐，尿液收集时间长，影响因素较多，从而限制了其在早期诊断DN中的应用。相反，外周循环血液的指标测量起来比较方便、快速，NLR较容易获得，且成本较小。本研究发现NLR与DN具有显著的相关性，提示在临床工作中，糖尿病患者若合并血常规异常，尤其是NLR升高时，应高度关注是否合并DN，以便及早地进行治疗，防止病情进展。因本研究为横断面研究，不能推断NLR与DN的因果关系，拟进一步行前瞻性研究判定NLR对DN的预测价值。

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（收稿日期：2015-10-28） （本文编辑：王利）