代谢综合征“痰证”与易感基因相关性研究进展

陈继承　高碧珍

摘要：代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一种多基因遗传的复杂疾病，由多个基因累加作用和某些环境因素影响所致。胰岛素抵抗是其病理生理基础。从中医学角度看，痰是MS共同的证候病理特点，痰的病理贯穿MS全过程。基因作为先天因素的重要组成部分，在痰证的形成中发挥重要作用。研究MS痰证与易感基因的相关性，对于进一步丰富痰证的内涵、提高本病诊疗水平具有十分重要的意义。

关键词：代谢综合征；易感基因；痰证；综述

中图分类号：R259.89 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0127-04

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是指以胰岛素抵抗（IR）为基础，以中心性肥胖为主要表现，高血压、脂质代谢紊乱、糖代谢异常等聚集出现为特点的一组临床症候群。其概念的提出已有80多年的历史，先后经历了X综合征、Reaven综合征、死亡四重奏、异常代谢综合征和IR综合征等不同命名。近年来，由MS所导致的脑卒中、痛风、冠心病、肾功能不全和外周动脉硬化的危险性显著增高，其危害巨大，控制也相当困难。目前，MS已构成了现代社会的重大健康危机，在我国已成为严重威胁国民健康的公共卫生问题。

1 代谢综合征

MS的诊断标准从1998年世界卫生组织（WHO）首次提出以IR或高血糖为中心的工作定义以来，经历不同的诊断标准。2005年4月，国际糖尿病联盟（IDF）颁布了国际学术界第一个全球统一性定义[1]。该定义明确以中心性肥胖为核心、腰围作为中心性肥胖的诊断标准。中国人群应必须具备：⑴中心性肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm。⑵另加下列4因素中任意2项：①三酰甘油≥0.15 mg/L（1.7 mmol/L），或已接受针对此脂质异常的特殊治疗。②高密度脂蛋白胆固醇水平降低：男性<0.04 mg/L（1.03 mmol/L），女性<0.05 mg/L（1.29 mmol/L），或已接受针对此脂质异常的特殊治疗。③血压升高：收缩压≥130 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥85 mm Hg，或此前已被诊断为高血压而接受治疗。④空腹血糖升高：空腹血糖≥0.1 mg/L（5.6 mmol/L），或已被诊断为2型糖尿病。

现代医学认为，MS是一种环境因素与遗传因素共同作用引起的疾病。MS存在不同症候群，临床表现也各不相同，但这组症候群倾向于同时存在于中心性肥胖人群中，IR为其病理生理基础。胰岛素可广泛调节体内糖脂等物质代谢，而IR是指机体靶组织对胰岛素敏感性降低，生物学效应显著下降。IR是MS各临床症候群共同的发病基础。中医学并无MS病名，根据其表现可归为“眩晕”“头痛”“消渴”等范畴。根据其辨证特点，其病位主要在在脾、肝、肾三脏。临床大多表现为虚实夹杂证候。纵观MS整个发病过程，痰浊内盛是其始动病因，其核心病理变化为痰浊痹阻血脉，最终结局为脉闭不通、络损血溢。痰是其基本病理因素，尽管MS存在不同的证型，但痰的病理贯穿于疾病的全过程。

2 代谢综合征相关基因

2.1 检测代谢综合征易感基因的方法

现代遗传学认为，除外伤性疾病外，几乎人类所有疾病和性状都是遗传基础和环境因素共同作用的结果，只是二者所起作用在不同疾病中有所不同而已。不同的遗传背景可以造成不同人群对疾病存在不同的易感性。目前，MS易感基因的定位克隆技术有群体和家系分析、高通量全基因扫描及单核苷酸多态性（SNP）技术等。其中，SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性。作为遗传标记的SNP经常出现在疾病易感基因的附近，会与疾病易感基因一起遗传给后代，检测与疾病相关的SNP，可以预测疾病的患病率和风险。因此，基因多态性的研究是解释多种疾病临床表现多样化的一个有力工具。

2.2 代谢综合征易感基因的筛查

MS是一种多基因遗传的复杂疾病，由多个基因累加作用和某些环境因素影响所致。近年来，利用全基因组关联分析（GWAS）发现了某些以往未检测到但与MS相关症候群关联密切的新基因和多态性位点。目前，国内外研究发现与MS相关的基因有细胞周期素依赖激酶抑制剂2A/2B（CDKN2A/2B）、CDK5调节亚单位相关蛋白1类似物1（CDKAL1）、脂联素基因、过氧化物酶增殖物激活受体γ基因、胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2、非典型钙黏蛋白-3、KQT亚科-钾离子电压门控通道1基因、转录因子7样2基因、锌转运蛋白8基因、葡萄糖转运子10基因、胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因造血表达同源异形盒、核呼吸因子1、葡萄糖激酶、肥胖相关基因及一些其他炎性因子的基因等[2-6]。MS作为复杂的疾病，每个基因在其中的贡献率大小不一，多个基因共同累加作用，导致疾病发生。

近年随着SNP技术的发展及检测成本的降低，MS的遗传学研究得到飞速发展。不仅验证了前期一些已知位点的作用，还发现许多MS相关基因新位点。如Goyenechea E等[7]发现，在肥胖人群中，携带11391GG基因型有较高的IR和MS风险，而携带A等位基因则不易发生。在欧美、阿拉伯和我国汉族人群中，携带CDKAL1 rs7756992等位基因G患2型糖尿病风险显著增高[8-10]。在亚洲及高加索人群中，CDKN2A/2B rs564398等位基因T携带者患2型糖尿病的风险将显著增加[11-12]。绝大多数MS关联的SNP位点均位于基因内含子区或基因组中功能未知的非编码区域，具体如何引起MS的机制很多尚不清楚。由于环境及种族间遗传背景的不同，造成了在不同人群中MS易感基因谱的差异。因此，对MS易感基因的研究，需加强国际间的协作，以建立更加完善的易感基因谱。

3 痰是代谢综合征的主要病理因素

MS患者中，肥胖是必备条件也是其特征之一。中医学“肥人多痰”的理论，为从痰的角度认识MS的证候病理奠定了基础。肥胖与脏腑功能失调、水液运化失司关系密切。进入中年以后，人体由盛转衰，脾气渐虚，脾失健运，导致湿浊内聚，痰瘀渐生，同时肾气不足，不能化气行水，致使水液停滞而致肥胖；同时，肥人嗜食肥甘厚味，易滋生湿热，蕴酿成痰，损伤脾肾，致水谷运化失司，湿浊停留体内，痰热湿浊停聚，形成肥胖。脾为生痰之源，脾虚易化生痰浊，痰浊为人体代谢障碍的产物，所以，MS病证其标在痰浊，本在脾虚。痰证患者多存在脂质代谢紊乱、血液黏滞性增加、自由基损伤等病理变化，这些变化也较集中出现于MS患者体内。所以说，痰与MS密不可分，痰是贯穿MS始终的基本病理因素。

近几年来，许多中医工作者对MS中医病因病机进行了有益探索。研究显示，MS中医辨证分型中痰湿证出现频数、频次均高[13]。董氏等[14]研究表明，MS痰湿证空腹胰岛素、胰岛素敏感性指数、稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血尿酸均显著高于正常对照组。部分MS痰湿证存在高胰岛素血症。朱氏等[15]在研究MS痰浊瘀阻型与IR及患冠心病风险的关系中发现，痰浊瘀阻者的体质量指数、腰围、HOMA-IR、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C-反应蛋白、颈动脉硬化和/或颈动脉斑块形成检出率等均高于非痰浊瘀阻。由此认为，MS痰浊瘀阻型与IR关系密切，痰浊瘀阻型MS患者患冠心病风险大。熊氏等[16]研究发现，中医证素痰与血糖、胰岛素及HOMA-IR呈正相关。其中，空腹血糖和餐后30 min血糖与中医证素痰的关系较密切，随着痰的积分升高，两者也呈逐渐升高的趋势；另外，随着痰的积分升高，HOMA-IR指数也呈增高趋势。李氏等[17]研究发现，痰湿内蕴组和非痰湿内蕴组血清超氧化物歧化酶、脂联素水平均低于对照组，痰湿内蕴组血清脂联素水平低于非痰湿内蕴组，提示低脂联素血症可能是痰湿内蕴证的表现形式之一，可作为MS辨证的客观指标及疗效参考依据。总之，多数医家认为痰是MS的病理特点。

4 痰证易感基因研究

现代基因组学认为，基因表达差异及基因序列的多态性决定了个体差异，表现为不同个体对疾病易感性的不同及疾病临床表现和药物治疗反应的多样性。中医学“证”是对疾病某阶段机体整体反应状态的病理概括，其形成与先、后天有关，且存在着个体差异，中医学“同病异证”和“异病同证”理论体现了证的多样性。因此，疾病过程中“证”的形成与基因多态性、基因表达差异性存在密不可分的联系，其发生发展存在一定的遗传学基础。

现代研究认为，痰证是一个复杂的病理生理过程，涉及多器官、多系统，痰并非仅仅是水液的病理产物。痰证的易感性、病位特征、兼杂规律及其转归、变化趋势与先天因素有十分密切的关系。近年来，许多学者对相关疾病痰证与基因易感性进行了一些有益探索。聂氏等[18]研究表明，载脂蛋白A5（ApoA5）基因多态性与冠心病痰证关系密切，ApoA5 c.553T等位基因携带者发生冠心病痰证的风险比野生型GG携带者增加了3.6倍，推测其是冠心病痰证的主要易感基因之一。莫氏等[19]发现，载脂蛋白E（ApoE）血清水平升高与冠心病痰瘀互结证关系密切，ApoE基因多态性与广东汉族人冠心病关系密切，E4等位基因可能是冠心病发病的遗传易感基因。胡氏[20]研究发现，细胞色素P450ⅡE1基因多态性可能在脂肪肝痰瘀证候的形成及转化中起着决定性的作用。廖氏等[21]在对肥胖患者中痰证与非痰证组的血清脂肪因子水平的比较中发现，3个促炎症因子，即上皮中性粒细胞活化肽、趋化因子IP-10和巨噬细胞集落刺激因子在痰证组中显著升高，推测炎症可能是肥胖病痰证形成的生物学基础之一。曹氏等[22]研究发现，冠心病伴抑郁发作痰浊证与G蛋白β3亚基C825T的多态性有关，可能是其易感基因。这一系列研究均显示，中医痰证与基因多态性之间存在密切联系，提示痰的发生、发展存在一定的遗传物质基础。

5 小结与展望

MS是一种环境因素与遗传因素共同作用引起的疾病，尽管MS存在不同症候群，其临床表现各异，但这组症候群倾向于同时存在于特定的个体——中心性肥胖人群。现代医学认为，IR是MS的病理生理基础；从中医学角度看，痰是MS共同的证候病理特点，由于病位和病性兼杂的差异而表现出不同的临床症候群。痰证的形成是一个多因素共同作用的复杂过程，其证的易感性、病位特征、兼杂规律及其转归、变化趋势与先天因素有着十分密切的关系。由于证的动态性及基因作为先天因素的重要组成部分，因此，应重视基因在痰证的病位、兼杂特征中的研究。另外，证是对疾病某阶段机体整体反应状态的病理概括，遗传基础十分复杂，涉及多对基因的相互作用。目前相关研究多局限于痰证与某个基因的关联观察，忽略了临床普遍存在的证的相兼错杂。笔者认为，对痰及病位、兼杂特征与多个基因结合进行系统研究，对揭示痰证形成的整个内在机制有深远的意义。现代基因学研究进展有望为揭示MS中医证候病机及其内在机制提供新的手段和方法。

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（收稿日期：2014-04-18；编辑：梅智胜）