抗生素发现史

张晓波

在漫长的历史中，人类在很长一段时间内都不知道某些疾病的缘由，在治疗这些疾病方面更是束手无策。随着医学的发展，人类对疾病的真正根源有了全新的认识。这些医学进步使得科学家发明了抗生素，人类从此有了与有害的病原体抗争的有效武器。

抗生素的诞生和发展与科学家们前赴后继的探索密不可分。17世纪，荷兰显微镜学家列文虎克首次通过自制的显微镜观察微生物世界；20世纪40年代，抗生素之父塞尔曼·瓦克斯曼及其团队发现链霉素，拯救了数百万肺结核和其他疾病患者的生命；而今天，人类已经生产出了高效的抗菌药物——广谱抗生素。抗生素的发现拯救了无数生命，它是医学对人类的最大贡献之一。

微生物与疾病的联系

荷兰人列文虎克是世界上第一个观察到细菌和单细胞生物组成的微生物世界的人，被公认为“微生物学之父”。1670年左右，他用自制的显微镜发现了微生物。列文虎克曾是荷兰著名的绸布商人，尽管缺少正规的科学训练，但他在1668年左右，对布商用来检验布匹质量的放大镜产生了及其浓厚的兴趣，并且开始将磨制透镜作为自己的一项爱好。之后，他把磨制的透镜放在铜版的一个小孔上，组装了自己的第一台显微镜。勤劳加上天赋，他磨的透镜越来越好，透镜放大的倍数也越来越高。他一生共磨出了近250块这样的玻璃镜片。

大约在1670年，列文虎克使用自己磨制的一块透镜，观察到了微生物。他和英国皇家学会取得了联系，通过数百封信件陆陆续续地将自己的发现报告给这个学会，他的很多发现都被发表在《皇家学会哲学学报》上。1673年，英国皇家学会发表了他用显微镜观察到的蜜蜂的口器和蜇刺。1680年，列文虎克被选为该学会的会员。

1822年，法国化学家路易·巴斯德出生在法国东部小城多勒。1855年，他开始了具有划时代意义的发酵研究。他用试验表明，牛奶变质是因为牛奶中产生了乳酸。他提出假设：这是由于牛奶中有微生物。巴斯德对红酒发酵和变酸的实验研究表明，酵母菌的存在，使得葡萄中的糖分分解成了酒精。尽管同时代的化学家嘲笑他的研究，但是他关于微生物世界的这些见解后来被证明都是正确的。

路易·巴斯德也是第一位用实验表明传染病是由微生物造成的科学家。到了1862年，巴斯德通过不断地实验，断言微生物是发酵和腐败的“元凶”。在提出这一著名理论的同时，他还补充道：“关于微生物的研究给我们提供了很多的实例，表明动物和植物疾病与细菌之间有某种联系。毫无疑问，这将会是我们对谈之色变的传染病进行更深入研究的第一步。”路易·巴斯德还是第一个表明微生物可以通过空气传播的科学家。他说：“经过高温消毒的有机物一旦接触空气，这种有机物就会开始腐败变质，这都是空气中的微生物造成的。”

这个论断成了巴斯德提出的著名的“病原菌学说”的基础，这个学说认为，传染病是由微生物引起的。

德国医学家和细菌学家罗伯特·科赫成功地从奶牛身上分离出了导致炭疽热的炭疽杆菌，这一发现促使巴斯德提出一个更加大胆的设想，并且急于在实验中加以证明。巴斯德本人对炭疽杆菌也极感兴趣，因为乳品产业曾在法国经济中占有重要地位。他让四头奶牛感染炭疽热，然后让兽医对其中的两头注射炭疽疫苗。然而，注射过疫苗的奶牛，一头存活一头死亡；另外两头未注射疫苗的奶牛也是一头死亡，一头存活。这让对疫苗满怀期待的巴斯德心灰意冷，称这次实验中他设计的“治疗方法没有任何效果”。在几乎就要放弃实验，承认失败的时候，巴斯德又想到了一个新的实验方式。他从炭疽热病牛体内提取了最具活性的炭疽杆菌，并将这种杆菌注射进两头存活下来的奶牛体内，注射的剂量完全足以使健康的奶牛致命。然后他等待观察实验结果，令人吃惊的是，两头奶牛都安然无恙。

在成功地实现了牛炭疽热疫苗接种后，他还用同样的方法实现了鸡霍乱的疫苗接种，注射疫苗的鸡也全部存活了下来。在设计这个实验的时候，他将足以致命的鲜活霍乱病菌涂在面包上，并将面包喂给鸡雏吃，鸡吃后并不会患霍乱。在研究炭疽疫苗和鸡霍乱的疫苗的过程中，巴斯德都采用了英国医生爱德华·詹纳治疗天花的牛痘接种方法的原则，并且都取得了成功。他甚至分离并培养了狂犬病疫苗，在众多被疯狼咬伤的沙俄贫农身上进行试验，除了19例没有取得成功外，其他的人都转危为安。为表彰他的功劳，俄国沙皇授予他圣安妮十字勋章，并奖励他十万法郎，用于建立巴斯德研究所。这个研究所1888年正式开放，是世界上首个专门致力于微生物研究的实验室。

渐渐地，巴斯德的研究得到越来越多的人认可。医学界因此也能按照他的研究，将一种疾病的起因与某种微生物联系起来，而寻找治疗的药物因此也有了可能。疫苗的开发，使得人体自然防御机制得到增强，进而抵御疾病的侵袭。巴斯德晚年的一个宏大愿景就是为每种疾病找到有效的疫苗。

不期而遇的奇迹：发现青霉素

1928年8月底，在结束休假返回伦敦圣玛丽医院工作后，英国科学家亚历山大·弗莱明发现，自己实验室中的培养皿里长出了一些奇怪的东西。他的同事墨林·普莱斯走进他的实验室，和刚刚度假回来的弗莱明打招呼，顺便询问研究进展。弗莱明顺手递给普莱斯一个盆子，后者发现，培养皿底部布满了黄色的葡萄球菌，而葡萄球菌上则长满了毛茸茸、蓝绿色的真菌一样的菌丝。当弗莱明仔细观察时，他发现菌丝四周没有任何的活的细菌，只有死亡的细胞。

1929年，亚历山大·弗莱明把自己的这个菌丝汁液称为“盘尼西林”，因为这种汁液是从红色青霉（Penicillium rubrum）的菌丝中提取的。他开始了试验这种神奇的霉菌，发现它不仅能杀死葡萄球菌，还能杀死造成链球菌感染、肺炎、梅毒、淋病、气性坏蛆、脑膜炎和白喉的致病菌。更让人惊奇的是，这种霉菌对人体没有毒性。他请教同事拉图什，这位同事将其描述为红色青霉（Penicillium rubrum）。几年之后，这种霉菌被定名为特异青霉（Penicillium notatum）。

弗莱明原本是想要在自己的实验中寻找能够抗菌的溶菌酶。因此，人类发现青霉素，完全可以说是一个幸运的意外。不过，他充分认识到自己这个发现的重大价值。他把接下去的一年时间都用在寻找有这种霉菌的样本上，这些样本五花八门，包括旧书籍，绘画作品，奶酪，面包和果酱，目的就是为了更深入了解这种霉菌的抗菌效果。他甚至问朋友有没有长时间扔在一边不用、已经发霉的臭鞋子。1929年2月，他把自己发现的这种霉菌汁液命名为青霉素（盘尼西林，Penicillin）。

尽管弗莱明是青霉素的发现者，但是他并不是化学家，而青霉素的任何医疗应用，还必须首先对这种霉菌进行分离、凝缩，并进行化学提纯。另外由于天然状态下的青霉菌一周之后就会死亡，因此必须采取措施确保其稳定性。1938年，剑桥大学的科学家霍华德·佛罗里和恩斯特·钱恩攻克了这一难题，并试制出了纯度极高、晶体状的青霉素，浓度达到了弗莱明最初样本的四万倍以上。

1941年，佛罗里获得了美国科研机构和制药公司的资助，开始大规模生产青霉素，这些青霉素在二战中发挥了重要作用。自从佛罗里从青霉菌中提纯青霉素开始，科学家发现了许多类似青霉素的其他抗生素，这些抗生素的发现使得细菌感染在二十世纪下半叶极大地降低了。1945年，瑞典皇家科学院将诺贝尔医学奖颁发给了弗莱明、钱恩和佛罗里，以表彰他们在青霉素发现和应用过程中的贡献。

神奇药物：百浪多息

1936年11月，美国总统罗斯福的公子患上了链球菌咽喉炎和急性鼻窦炎。医生甚至推测他可能得了溶血性链球菌感染，而这种细菌感染一旦进入血液，病人就将时刻有生命危险。他的医生小托比给小罗斯福注射了一针百浪多息（Prontosil），一种又称为磺胺柯衣定的全新药物，外加让其口服普罗脱林（Protolyn），一种口服性的百浪多息。小罗斯福竟然奇迹般地康复，连《纽约时报》都在当年12月17日抛出头条，盛赞这一挽救了总统小儿子姓名的“神奇药物”。这一事件，以及之后媒体连篇累牍地报道，使得美国掀起了一场持久不衰的磺胺类药物热。

1935年，德国病理学家和细菌学家格哈德·多马克发明了百浪多息，开启了磺胺类药物的未来。百浪多息，作为磺胺类药品中的第一种药物，是多马克合成的。不过，它首先并不是作为抗生素使用，而是作为工业染料使用。在20世纪30年代，格哈德·多马克是法本化学工业股份公司巴伐利亚实验病理学研究所所长。他决心生产出一种能够在杀死病菌的同时又不会对病人产生副作用的抗生素药物。多马克对能够使细菌着色并吸附在细菌表面上的染料非常感兴趣。逐渐地，他对偶氮染料产生了异常浓厚的兴趣。在他的实验中，他首先测试了一种红色染料对链球菌的效果。链球菌能造成猩红热、风湿热、链球菌性咽喉炎和肺炎。他将链球菌注入实验白鼠体内，然后对白鼠注射红色染料。结果发现，这种红色染料对白鼠产生的非洲睡眠病似乎有效果。不过，这种染料对人体的链球菌感染效果非常有限。在经过上千次失败的实验后，1932年10月初，多马克的同事约瑟夫·克拉雷尔将含硫的侧链合成在染料上。这项实验立刻取得了成功，含硫侧链和染料合成后，立即改变了后者的效果，原来不稳定甚至无效的药品立刻成了高效的抗链球菌药物。

就这这段时间，多马克的小女儿患上了严重的链球菌感染，情急之下，他给女儿注射了一剂还从未在人体身上临床试验过的百浪多息。他女儿奇迹般地康复了。在关于这种药物药效的报告中，多马克并未提及自己在女儿身上的成功试验。一直到1935年，当其他医生在其他病人身上进行这种药物的临床试验并取得成功后，他才公布了自己在女儿身上进行的药物试验。随着百浪多息以及其他磺胺类药物的发现，医学界又多了一件对付传染性疾病的有效武器。

11号实验——链霉素的发现

1943年，乌克兰裔美国化学家、土壤微生物学家塞耳曼·瓦克斯曼开始寻找一种化学物质，希望能借此杀灭结核分歧杆菌。这种病菌是当时死亡率几乎百分之百的肺结核的元凶。他已经成功地找到了链丝菌，一种在实验中能有效杀灭革兰氏阴性菌的细菌，而一般的磺胺类药物和青霉素对革兰氏阴性菌都是无效的。这一发现能帮助人类医治诸如伤寒，兔热症，波状热等的疾病，这些疾病在此之前没有任何药物可以治疗。

疫苗和此前的抗生素治疗对付肺结核无效，是因为这些治疗手段无法溶解结核杆菌的蜡质荚膜。许多科学家，包括瓦克斯曼和他的研究团队，都一度开始质疑，他们是否真的能发明一种能穿透这种蜡质荚膜并且发挥药效的药物。

1943年，瓦克斯曼和他的研究团队在新泽西的实验室中成功地找到了可以治疗肺结核的链霉素。他带领研究团队，从土壤中上万种的微生物中找到了两种能杀灭结核杆菌的放射菌，他将它命名为灰色链霉菌。一种是在泥土中找到的，另一种则是在实验室活禽培养部门的一只小鸡的喉咙中提取到的。这两种链霉菌对许多革兰氏阴性菌都有明显的抵抗作用。革兰氏阴性菌可以导致痢疾、轻度肺炎、波状热、百日咳、杆菌性痢疾、野兔病、禽伤寒等疾病。更重要的是，这两种链霉菌都对肺结核菌有着明显的治疗效果。

瓦克斯曼博士和他的团队，包括从二战战场刚刚回来的年轻科学家阿尔伯特·萨兹，开始不断地培养这两种细菌，并展开试验。在自己的地下实验室中，萨兹夜以继日，实验室烧瓶咝咝冒着气，瓶中液体泡沫涌动。通过不懈努力，他终于成功地分离出了10克晶末，并把它提供给了美国梅奥医学中心的威廉·费尔德曼医生，这就是链霉素的最早分离。

他让蒸馏瓶24小时蒸馏，自己则睡在了实验室的地板上。他甚至和实验室的守夜人商量，如果守卫发现他睡觉，而烧瓶中的液体已经蒸发至瓶体红色线以下，守卫就要叫醒他。与这种曾经杀死过数百万人的病菌打交道极其危险，甚至有生命危险。萨兹采取了当时所有可能的预防措施，据研究团队的另一名研究人员多丽丝·琼斯回忆，萨兹在结束一天的工作后，甚至使用有消毒杀菌作用的消毒水漱口。工作的时候，他必须时刻与肺结核杆菌为伍，而那个时候并没有任何的治疗方法。

关于谁应该获得“链霉素发现者”这个称号，学界存有争议。毋庸置疑，瓦克斯曼是发现这一抗生素的团队的领导者，但是据萨兹的说法，瓦克斯曼从未踏入这个地下实验室一步，而且还亲口告诉萨兹无论如何不要将菌体带到楼上去。萨兹提取了足够多的链霉素，并且将其中的10克送到了当时的梅奥医学中心。据萨兹的1943年8月23日的实验日志记载，“11号实验， 拮抗性放线菌”，用这个词描述这种从土壤中发现的线状的、能产生抗生素的微生物，听来有点怪异。接下去的几页日志详细记载了有关的实验，以及他发现的两株灰绿色放线菌，他自己把他们命名为“灰色链霉菌”。每株菌体都产生出了一种抗生素，并能杀死一个皮氏培养皿中的大肠杆菌。而且，他还发现，这种菌体产生的抗生素还能杀死结核细菌。按照这一日记的记载，发现链霉素的应该是萨兹博士。

1944年1月，链霉素的发现被公之于众。两个月后，一批链霉素被送到了梅奥医学中心，威廉·费尔德曼和H.考文·欣绍医生开始在白鼠身上使用链霉素的临床试验。今天看来，这项试验具有影响跨时代的历史意义。1944年底前，这两位医生通过临床证明，这种抗生素对杀灭实验白鼠身上的结核菌有很好的效果。

到了1946年，美国国家研究委员会化学疗法小组委员会发布了一项报告，报告了链霉素在最初1000个病人身上的临床报告，而美国的医药公司此时已经达到了年产链霉素两吨的生产能力。链霉素治疗革兰氏阴性菌（如结核杆菌）的巨大成功打消了人们关于抗生素有效性的全部疑虑。青霉素可能引领人类进入了抗生素时代，而链霉素的发现则刺激了全球范围内寻找由微生物产生的化学治疗药物的热情。

广谱抗生素

到了1950年代，科学家仍然孜孜不倦地寻找效果更好、威力更大的抗生素。其中就包括了新发现的金霉素，土霉素。这些抗生素杀菌效果特别好，因为比起之前的抗生素，它们能有效杀灭更多种类的细菌。医生和科学家把这些新型抗生素称为广谱抗生素。劳埃德·科诺菲尔是美国辉瑞制药的一名化学家，他发现金霉素和土霉素的中心有着相同的分子结构。他把这个中心分子结构称为四环素，而辉瑞制药也于1955年申请了四环素的专利。这一发现又导致了一系列以四环素为中心分子结构的全新抗生素族类的出现。

科学家们还发现青霉素也有一个中心分子结构，他们称之为已内酰胺。通过固定中间的已内酰胺分子，并改变青霉素大分子的其他部分，他们生产出了全新的抗生素，如氨苄青霉素（氨苄西林）、羟氨苄青霉素（阿莫西林），这些新合成的青霉素能更好地治疗更广范围的感染。紧随青霉素之后，科学家又相继发现了头孢菌素类、碳青霉烯类和单环类青霉素。

事实上，头孢菌素化合物是由意大利科学家博兹（Giuseppe Brotzu）于1940年代发现的，当时他发现意大利撒丁岛首府卡利亚里一个污水排水口附近的海水会周期性地洁净。他推测是污水中的某种微生物产生了一种抑制性的化合物，从而洁净了水体。他后来将这种微生物命名为头孢菌素C，并证明它能生成一种抑制细菌生成的物质。早期的头孢菌素就是从这种菌体生成的物质合成的。

抗生素的未来

毋庸置疑，抗生素的发现挽救了数百万人的生命，但是有个问题也随之而来：当抗生素面对产生抗药性的细菌不再起作用的时候，人类怎么办？一个让人惶惶不安的事实是，目前人类不得不面对诸如耐甲氧西林金葡菌和对多种药物产生抗药性的肠杆菌科这类可怕的致病菌。这也提醒人类一个不得不面对的事实，细菌非常“聪明”，并且能很快地适应医生开出的处方中给病人服用的抗生素药物。医生把现代医学开发新药试图解决病菌越来越强大的抗药性的努力比喻为“伸出一个手指堵住大堤上的一个漏洞，却发现更大的洪水又从其他更大的漏洞冲了出来” 。

要解决越来越严重的抗药性问题，方法无非有二，一是开发全新的抗生素，二是采取全新的方法应对病菌感染问题。

科学家们当然未放弃寻找新的治疗药物。从各类抗生素发现的情况看，除了甲氨苄啶，其他的主要抗生素的发现完全是运气使然：显示发现药物，然后才确定药物作用的目标细菌。很多的制药公司在寻找新药物方面仍然遵循着这一模式，并在公司内保留着自然产品部门，并由该部门负责收集全球各地的土壤样品，测试包括抗菌性的各类重要性状。这种做法逻辑的前提是，至今为止，从自然界提取的抗生素，仍是人类制造出来的效果最好的抗生素药物的基础。

科学家们目前试图通过绘制病原体染色体的DNA图谱，从而生产出针对某一种病菌的定制药物。这些医学专家们试图通过这种全新的分子研究途径，发现新的抗生素，从而更好地理解病菌是怎样作用于人体的，或者它们的“语言”是什么。但是，也有一些其他的实验室仍在找寻病菌的天敌——噬菌体。如果现代医学不能够做到“与时俱进”，寻找到更新更好的抗生素，那么，等待人类的可能是又一次的医学的黑暗时代。

目前看来，人类抗击具有抗药性病菌方面的努力似乎是前途未卜，但是回顾历史，没有人质疑，抗生素的发现挽救了数百万的生命，并全面革新了医药科学。如今，公众对于正确使用抗生素有了更好地认识。公众和相关的组织也在采取行动，希望延缓细菌抗药性的增强。那些曾经夺走了数百万生命的疾病，现在只需一片药片，一针注射，就可以完全消除。而新的药品，新的疫苗，仍在源源不断地被人类发明生产出来。这些努力的意义与价值，自有历史和现实共同为证。