WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之十(儿童耐药结核病的治疗)

戈启萍 申阿东



WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之十(儿童耐药结核病的治疗)

戈启萍 申阿东

2014年WHO全球结核病报告显示，2013年全球耐多药结核病患者近50万例[1]，耐药结核病形式依然严峻，为对耐药结核病诊治和管理进一步规范和更新，2014年WHO推出了《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》(简称“《手册》”)[2]，该《手册》对耐药结核病的诊治、管理等方面进行了详细的阐述，并对一些特殊人群(例如肝肾功能不全者、儿童、妊娠者)耐药结核病的治疗给出了具体的建议。笔者将对该《手册》中儿童耐药结核病的治疗部分进行解析，为我国儿童结核病防治工作者提供参考依据。

该《手册》指出，由于儿童结核病痰涂片及培养阳性率低，使儿童结核病诊断较困难，导致儿童结核病相关的耐药等研究非常有限。2012年及2013年中国防痨协会临床专业委员会结核病临床进展年度报告[3-4]中均指出，新的分子生物学诊断技术Xpert Mtb/RIF法可对儿童疑似结核病及可疑耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的诊断提供重要帮助。本《手册》中指出，Xpert Mtb/RIF技术在儿童结核病诊断中的应用已得到WHO的认可和推荐，并将推动儿童耐药结核病的研究进展。

儿童耐药结核病大多为初始耐药，多由耐药结核病患者直接传播而来，极少有反复治疗不愈所致[5]。《耐药结核病规划管理指南(2008年紧急修订版)》[6]即指出儿童耐药结核病治疗原则与成人相同。关于儿童耐药结核病治疗方案的制订，该《手册》指出，若患儿可得到药物敏感性试验(drug sensitivity test，DST)结果，则应根据DST结果制定治疗方案；若患儿痰或其他标本结核分枝杆菌培养阴性或有活动性结核病临床证据和耐药结核病密切接触史，则应根据接触者的DST结果和抗结核治疗史来制订治疗方案。

目前，儿童结核病长时间应用二线抗结核药物治疗的经验有限[7]，该《手册》指出：在制订儿童耐药结核病治疗方案时，应充分评估每种抗结核药物的风险及获益，并在治疗开始前与患儿家长进行充分沟通和告知。另外，近年出现的一些新型抗结核药物尚缺乏在儿童中应用的安全性数据，但由于耐药结核病是一种威胁生命的疾病，因此，文献[6]及本《手册》均认为，在儿童中使用抗结核药物无绝对的禁忌，尤其是在患儿生命受到威胁的情况下，但应充分掌握每种抗结核药物的风险与获益，并在治疗过程中进行密切的安全性监测。据资料显示，耐药结核病患儿通常对二线抗结核药物的耐受性较好[7-8]。

氟喹诺酮类药物可引起犬类的软骨发育异常[9]，但该现象并未在人体中得到证实[10-11]。对于氟喹诺酮类药物在儿童耐药结核病患儿中的应用，该《手册》指出：氟喹诺酮类药物治疗儿童耐药结核病的获益大于风险，在儿童耐药结核病的治疗中可以考虑应用。此外，乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸等药物在儿童耐药结核病治疗中也是有效的，且耐受性良好。文献[4]指出，虽然既往儿童结核病患者使用注射剂及氟喹诺酮类药物不良反应不明显，但在儿童中使用经验仍较少，建议选择时仍需谨慎。

关于儿童结核病的用药剂量，该《手册》指出：儿童抗结核药物的使用剂量通常是根据体质量进行计算的，儿童结核病患者治疗过程中需每月进行体质量监测，并应根据其变化调整药物剂量。除乙胺丁醇(EMB)外，所有抗结核药物(包括氟喹诺酮类)均建议使用推荐剂量范围的高限。因为儿童视神经炎的监测非常困难，为安全起见，EMB在儿童中的推荐剂量为15 mg/kg，而成人耐药结核病治疗中有时可用到25 mg/kg。表1列出了该《手册》中WHO推荐的儿童抗结核药物剂量，该《手册》中推荐的药物最大剂量在临床实践中需据我国药品的实际应用情况及患儿的具体病情酌情考虑应用。

关于儿童结核病治疗中的疗效评估，《手册》指出：因儿童结核病患者不易获得病原学证据，因此给儿童结核病的疗效监测及治疗失败的判断带来了极大的困难。在评价治疗疗效方面，对儿童结核病患者，胸部影像学表现持续异常并不一定意味着没有疗效。该《手册》指出，在合理的营养补充情况下，如患儿的体质量下降或增长缓慢提示可能治疗失败，这可以是惟一或首要的表现，也是在治疗过程中需对患儿进行体质量监测的重要原因。最后，该《手册》提出：儿童耐药结核病患者的早期诊断、充分的社会支持、与患儿父母的良好沟通，以及与治疗机构的密切合作等都会显著提高患儿的良好预后[13]。

该《手册》对儿童耐药结核病的诊治只进行了简要的概述，2014年新推出的WHO《儿童结核病管理指南》[12]中对儿童结核病的诊治进行了更详细的阐述。该《手册》的推出及最新儿童结核病管理指南的出版将会对我国结核病防治人员、尤其是从事儿童结核病诊治的医务工作者开展临床工作提供重要的参考和指导性意见，并可大力推进儿童结核病诊治工作的开展。

表1 WHO 2014《手册》中推荐的儿童抗结核药物剂量(适用于体质量30 kg以下儿童)

注a：INH可能导致周围神经病变，对营养不良或HIV感染者应给予维生素B6 5～10 mg/d；b：Lfx在2个年龄段的用量不同，主要是因为≤5岁儿童代谢较>5岁儿童快，因此应用剂量较大；c：PAS在温度40 ℃、湿度75%条件下可保存8周，如需储存8周以上，建议15 ℃以下保存；d：2014年WHO《儿童结核病管理指南》[12]推荐剂量为150 mg·kg-1·d-1；e：应用利奈唑胺治疗时，建议同时服用维生素B6

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: World Health Organization, 2014.

[3] 中国防痨协会临床专业委员会.结核病临床诊治进展年度报告(2013) (第一部分 结核病临床诊断).中国防痨杂志，2014，36(8)：714-740.

[4] 中国防痨协会临床专业委员会.结核病临床诊治进展年度报告(2012) (第一部分 结核病临床诊断).中国防痨杂志，2013，35(6)：405-426.

[5] 唐神结，许绍发，李亮.耐药结核病学.北京：人民卫生出版社，2014：241-248.

[6] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva: World Health Organization, 2008.

[7] Garcia-Prats AJ, Donald PR, Hesseling AC, et al. Second-line antituberculosis drugs in children: a commissioned review for the World Health Organization 19th Expert Committee on the selection and use of essential medicines[M/OL]. Geneva: World Health Organization, 2013 [2015-05-04]. http://www.who.int/entity/selection_medicines/committees/expert/19/applications/TB_624_C_R.pdf?ua=1.

[8] Mukherjee JS, Joseph JK, Rich ML, et al. Clinical and programmatic considerations in the treatment of MDR-TB in children: a series of 16 patients from Lima, Peru. Int J Tuberc Lung Dis， 2003, 7(7):637-644.

[9] Takizawa T, Hashimoto K, Minami T, et al. The comparative arthropathy of fluoroquinolones in dogs. Hum Exp Toxicol, 1999, 18(6):392-399.

[10] Warren RW. Rheumatologic aspects of pediatric cystic fibrosis patients treated with fluoroquinolones. Pediatr Infect Dis J, 1997, 16(1):118-122.

[11] Hampel B, Hullmann R, Schmidt H. Ciprofloxacin in pedia-trics: worldwide clinical experience based on compassionate use—safety report. Pediatr Infect Dis J, 1997,16(1):127-129.

[12] World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2nd ed. WHO/HTM/TB/2014.03. Geneva： World Health Organization, 2014.

[13] Loebstein R, Koren G. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatr Rev, 1998, 19(12):423-428.

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.020

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核一科(戈启萍)；首都医科大学附属北京儿童医院结核病研究室(申阿东)

申阿东，Email:shenad16@hotmail.com

2015-05-05)