骨关节结核合并艾滋病患者CD4+T淋巴细胞计数对术后生存时间的影响

朱辉 刘宗兴 齐青禄 任伟 董伟杰 秦世炳 唐恺



骨关节结核合并艾滋病患者CD4+T淋巴细胞计数对术后生存时间的影响

朱辉 刘宗兴 齐青禄 任伟 董伟杰 秦世炳 唐恺

目的 观察术前CD4+T淋巴细胞计数对骨关节结核合并艾滋病患者术后生存时间的影响。方法 收集2005年2月至2013年7月山西省大同市第四人民医院骨科和首都医科大学附属北京胸科医院骨科收治的18例骨关节结核合并艾滋病患者的临床资料，脊柱结核8例，关节结核10例；男10例，女8例，年龄16～65岁，平均年龄(36.5±10.0)岁；行病灶清除加植骨手术6 例，单纯病灶清除术12 例；手术时间40～240 min，平均123.1 min；出血量80～700 ml，平均出血量287.8 ml。按术前1周内CD4+T淋巴细胞计数是否>200个/μl分为2组，第一组：≤200个/μl者5例；第二组：>200个/μl者13例。18例患者随访1～72个月，平均 38个月。2组患者术后生存时间及累计生存率绘制Kaplan-Meier生存曲线，应用log-rank检验进行2组累计生存率分析。结果 截至末次随访，18例患者中死亡12例，失访2例，存活4例。第一组5例患者中：术后3个月内死亡3例，术后12个月死亡1例，1例存活；第二组13例患者中：术后22个月死亡1例，术后24～36个月内死亡3例，术后36～48个月内死亡4例，失访2例，存活3例。两组患者的Kaplan-Meier生存曲线提示第一组和第二组累计生存率有较大区别，两组的累计生存率经log-rank检验，χ2=12.42，P=0.0004，术前1周内CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl组的累计生存率(生存3例，死亡8例，失访2例)大于CD4+T淋巴细胞≤200个/μl组(生存1例，死亡4例)。结论 骨关节结核合并艾滋病患者术前CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl者行手术治疗，可能有助于延长术后生存时间。

结核, 骨关节/外科学； 获得性免疫缺陷综合征； CD4淋巴细胞计数； 存活率

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS；或称艾滋病)是由HIV感染引起的严重传染病。结核分枝杆菌是HIV 感染者和艾滋病患者最常见的机会性感染致病菌，在HIV 感染者死亡患者中，50%的患者死于结核病[1]，而在艾滋病合并结核病患者中，70%合并有肺外结核[2]。骨与关节结核是常见的肺外结核，艾滋病与骨关节结核相互影响促进病变进展、恶化并缩短死亡时间[3]。骨关节结核合并艾滋病患者多伴有较大的寒性脓肿、严重的脊柱及关节功能障碍甚至发生截瘫，具备手术指征。但由于两种疾病均可导致患者免疫功能下降，手术风险较单纯骨结核明显增加，患者术前CD4+T淋巴细胞计数对手术时机选择变得尤为重要，但依据患者术前CD4+T淋巴细胞计数选择合理的手术时机实施手术对患者预后的意义，国内外相关报道少见。笔者通过对18例骨关节结核合并艾滋病患者的临床资料进行回顾性分析，拟就骨关节结核合并艾滋病患者的手术时机选择进行初步探讨。

资料与方法

一、 一般资料

收集山西省大同市第四人民医院骨科和首都医科大学附属北京胸科医院骨科2005年2月至2013年7月收治的18例(大同市第四人民医院13例、北京胸科医院5例)骨与关节结核病合并艾滋病患者的临床资料，男10例，女8例，年龄16～65岁，平均年龄(36.5±10.0)岁。HIV感染方式：经血液传播3例、性传播感染12例、感染途径不明3例；18例患者中16例在诊断骨结核前确诊艾滋病，其中5例在接受抗艾滋病药物治疗；2例以骨结核首诊。

结核病变部位：脊柱结核8例，其中胸椎(T)结核2例、T12～腰椎(L)1结核2例、腰椎结核4例，以及T10、11合并L5、骶椎(S)1结核1例；共累及椎体 22 个，平均2.7 个。关节结核10例，其中髋关节结核2例，膝关节结核3例，踝关节结核2例，肘关节结核1例，跟距关节合并跗骨结核1例，胸壁结核1例。18例患者中合并肺结核5例，合并结核性胸膜炎3例，合并胸壁结核2例，合并淋巴结核6例，合并附睾结核2例，合并肾结核1例。

其他合并症：乙型肝炎病毒感染4例，梅毒感染2例，口腔溃疡4例，体廯4例，白细胞减少3例，低蛋白血症4例。

二、 诊断标准

AIDS诊断参考文献[4]的诊断标准。18例患者全部经HIV抗体初筛实验和山西省及北京市疾病预防控制中心确认为艾滋病。骨与关节结核术前诊断依据临床表现、影像学及组织病理活检，并参照文献[5]的诊断标准确定诊断。18例患者术中所获得标本均送检病理检查及Mtb培养，病理诊断均为结核病；Mtb培养阳性6例，其中2例为耐多药结核病，其余4例无耐药。

三、 影像学表现

本组患者影像学除骨与关节结核的骨质破坏、椎间或关节间隙狭窄等典型表现外，均伴有椎旁及关节周围较大寒性脓肿，在窦道形成后脓肿则表现不明显。

四、 术前1周内患者CD4+T淋巴细胞、血红蛋白和红细胞沉降率水平

18例患者术前1周内CD4+T淋巴细胞计数在58～826个/μl之间，平均420个/μl； CD4+T淋巴细胞计数≤200个/μl 5例；CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl 13例(表1)。18例患者术前1周内血红蛋白63～108 g/L，红细胞沉降率38～102 mm/1 h。

五、治疗方法

1.术前治疗：确诊为艾滋病合并骨关节结核18例患者中，CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl 13例患者未予抗逆转录病毒治疗，予异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)方案进行抗结核药物治疗；CD4+T淋巴细胞计数≤200个/μl 的5例患者入院前已行司他夫定(D4T)-齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+依非韦伦(EFV)高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HARRT)治疗，入院后同时给予HARRT治疗和HREZ抗结核药物治疗。18例患者抗结核药物治疗4～12周，平均(7.4±2.7)周后行手术治疗；同时给予补充营养，输注人血白蛋白纠正低蛋白血症，静脉补液补充钾、钠、氯纠正电解质紊乱，输注红细胞纠正贫血；待白蛋白达30 g/L以上、血红蛋白110 g/L以上，红细胞沉降率经动态观察3～4周有下降趋势时接受手术治疗。脊柱结核患者卧床制动，四肢关节结核行皮肤牵引或支具固定制动。

2. 手术方法：脊柱结核采用全身麻醉，四肢关节结核采用全身麻醉或硬膜外麻醉。手术时间40～240 min，平均110 min，出血量80～700 ml，平均287.8 ml。4例患者术中接受输血治疗。病灶引流管放置时间3～7 d，平均4.6 d。8例脊柱结核患者行单纯病灶清除术3例，病灶清除植骨融合术5例；10例四肢关节结核行病灶清除术6例，病灶清除关节融合、交叉克氏针内固定4例；8例合并其他关节结核或淋巴结核的患者中，3例行一期多部位病灶清除术，5例行分期病灶清除术。1例术中腹膜撕裂，给予缝合修补。

3. 术后治疗及随访：18例患者术后继续行抗结核药物治疗1～24个月，并每月复查CD4+T淋巴细胞计数、血常规、肝肾功能及红细胞沉降率；术前行HARRT治疗者术后继续行抗病毒治疗。13例术前未行HARRT治疗的患者，在术后8～24个月根据CD4+T淋巴细胞计数复查情况，若≤200个/μl即加用HARRT治疗。

结核病治愈标准：(1)全身情况良好，体温正常，食欲良好；(2)局部症状消失，无疼痛，窦道闭合；(3)X线检查显示脓肿缩小乃至消失，或已经钙化；无死骨或仅有少量死骨，病灶边缘轮廓清晰；(4)每次间隔1个月以上、连续3次红细胞沉降率检查结果都在正常范围；(5)患者起床活动已1年，仍能保持上述4项指标。根据上述标准决定是否停止抗结核药物治疗。抗结核药物治疗结束后的随访资料通过山西省及北京市疾病预防控制中心获得。

六、数据分析方法

18例患者按照CD4+T淋巴细胞计数分成2个组：第一组：≤200个/μl者5例；第二组：>200个/μl者13例。

生存分析方法：绘制Kaplan-Meier生存曲线，应用log-rank检验进行两组生存率的比较，统计学分析采用SPSS 11.5。

结 果

18例患者随访1～72个月，平均38个月。患者经过1～34个月疗程的抗结核药物治疗，11例完成抗结核药物治疗，7例抗结核药物治疗期间死亡，病死率为39.0%。截至末次随访，18例患者中12例死亡， 2例失访；4例存活。

18例患者中8例因结核病死亡，4例因其他感染死亡：1例死于肺孢子菌肺炎，3例死于大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌及真菌等混合感染。术前CD4+T淋巴细胞计数与预后关系见表1。

续表1

注 T:胸椎；L:腰椎；S：骶椎

术前1周内CD4+T淋巴细胞计数≤200个/μl的第一组5例患者中：术后3个月内死亡3例，术后12个月死亡1例，1例存活；术前1周内CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl的第二组13例患者中：术后22个月死亡1例，术后24～36个月内死亡3例，术后36～48个月内死亡4例，失访2例，存活3例。

两组患者Kaplan-Meier生存曲线见图1，可以看出第一组和第二组累计生存率有较大区别，但仍需检验。

图1 2组患者Kaplan-Meier生存曲线图

两组的累计生存率经log-rank检验，χ2=12.42，P=0.0004，术前1周内CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl组的累计生存率(生存3例，死亡8例，失访2例)大于CD4+T淋巴细胞≤200个/μl组(生存1例，死亡4例)。

讨 论

一、结核病合并艾滋病的概况

我国属于结核病高负担国家之一，结核分枝杆菌感染是艾滋病最常见的机会性感染之一，一般约占20%～50%，其死亡率大约是单纯结核病的4倍[6]。结核病是HIV感染的第一位死亡原因，周林等[7]报道Mtb与HIV双重感染患者在抗结核药物治疗期间病死率约为10%，本组骨与关节结核合并艾滋病患者抗结核药物治疗期间病死率为39%。HIV主要侵犯人体的CD4+T淋巴细胞，引起其数量减少和功能缺陷，使机体免疫功能低下，导致各种机会性感染发病率增加，因此HIV感染者外周血CD4+T淋巴细胞、全身营养状态是评估疾病的预后及治疗效果的主要参考指标[8]。

二、骨与关节结核合并艾滋病的手术适应证

骨与关节结核合并艾滋病的手术适应证目前缺乏循证医学依据。骨与关节结核合并艾滋病确定能否手术应首先符合单纯骨与关节结核的手术指征：(1)骨与关节结核有明显的死骨及大脓肿形成；(2)窦道经久不愈者；(3)单纯性骨结核髓腔内积脓压力过高者；(4)单纯性滑膜结核经药物治疗效果不佳，即将发展为全关节结核者；(5)脊柱结核有脊髓受压、神经根刺激症状者。

合并艾滋病时，需要同时评估患者艾滋病病情：CD4+T淋巴细胞计数一般应>200个/μl，无危及生命的其他严重并发症。若CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl，但骨与关节结核所导致的感染是威胁和损害患者身体的主要原因，非手术无法解除患者的主要病灶和临床症状，经规律抗结核药物治疗4周以上，骨与关节病灶经影像学评估未得到改善且仍符合单纯骨关节结核手术指征，患者存在手术意愿，应根据具体情况，向患者及家属充分说明接受手术治疗的危险性及其可能的预后，方考虑实施手术治疗。

艾滋病合并骨关节结核患者术前应进行规律抗结核药物治疗4～12周，术前积极纠正电解质紊乱，纠正贫血及低蛋白血症，无严重的全身其他部位感染，待一般情况改善、结核中毒症状减轻、血沉下降后可考虑手术；其次应评估艾滋病病情是否稳定，心、肺、肝、肾等重要脏器功能是否基本正常，预估生存期>6个月以上。

术前1周内CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl组的生存率大于CD4+T淋巴细胞≤200个/μl组，这与刘保池等[9]的报告原则上术前CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl的艾滋病患者是手术禁忌证有共通之处。但也不是绝对的，本组患者中1例术前CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl，术后末次随访存活，效果较好，可能与术前为单纯膝关节结核且合并症较少，术后随访时间不够长相关。

CD4+T淋巴细胞≤200/μl的患者更易合并多种机会性感染， 在HIV合并活动性结核患者中，当CD4+T淋巴细胞≤200/μl时，总体细胞免疫应答功能严重受损[10]；CD4+T淋巴细胞≤200/μl是导致HIV与Mtb双重感染患者死亡的主要相关危险因素之一[11]，因此在患者CD4+T≤200/μl时行手术需谨慎对待，经积极抗病毒治疗待CD4+T淋巴细胞>200个/μl后再行手术，可能会改善患者预后。但延缓手术的同时可能导致术后功能改善不良。

三、手术方法的选择

1.手术目的：对于骨关节结核合并艾滋病患者，手术的主要目的为清除病灶，避免病灶及脓肿继续侵蚀、扩散，减轻中毒症状，促进病变愈合，矫正畸形，功能重建。为减少手术创伤，应尽量缩短手术时间。

2.术式选择：(1)脊柱结核稳定性尚可的患者单纯行脓肿清除术；对有神经压迫症状的患者行减压手术；骨缺损植骨选择自体髂骨或肋骨，不用异体骨及人工骨，为减少创伤不做内固定术，术后卧床时间延长至2～3个月。(2)关节结核以行滑膜切除术或脓肿清除术为主。全关节结核合并严重关节畸形的患者行病灶清除、关节融合手术，主要采用支具外固定，极度不稳定的膝关节患者采用创伤小的交叉克氏针外固定。

本研究仅为回顾性研究，患者例数偏少，存在失访现象，CD4+T淋巴细胞计数对骨关节结核合并艾滋病患者术后生存期的影响尚需综合多中心数据全盘考虑。对于有生存时间，生存结局并有截尾数据(失访或随访结束仍然生存或死于其他原因)的资料，目前可能只有生存分析可以解决。卡方检验只能考虑结局而不能同时考虑生存时间，也不能解决存在截尾数据的情况，因此也不适合应用。本研究由于患者特殊，样本量较少，结果有待大样本研究进一步证实。对于累计生存率由于样本量较少，采用具体例数表述。

综上所述，骨关节结核合并艾滋病患者术前CD4+T淋巴细胞计数>200个/μl者，选择手术治疗可能有助于延长术后生存时间。

志谢 首都医科大学流行病与卫生统计学郭秀花教授在本文的统计学方法选择中给予了悉心帮助与指导；首都医科大学附属北京胸科医院流行病学研究室康万里副研究员在生存分析的具体数据分析方面给予了无私帮助与支持！

[1] Murray CJ, Ortblad KF, Guinovart C, et al. Global, regio-nal, and national incidence and mortality for HIV, tuberculosis, and malaria during 1990—2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet,2014,384(9947):1005-1070.

[2] 冯秀岭,赵瑞银,杜兵强.艾滋病合并结核病外科手术治疗并文献复习.临床医学,2012,32(5):67-69.

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[5] 张光柏.脊柱结核病学.北京:人民军医出版社,2007.

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[7] 周林,陈磊,王倪,等.结核分枝杆菌与艾滋病病毒双重感染患者抗结核治疗期间死亡的影响因素分析.中国防痨杂志,2011,33(11):734-738.

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(本文编辑：范永德)

Impact of the CD4+T lymphocyte count on the post-operation survival time of the osteoarticular tuberculosis patients with HIV co-infection

ZHUHui,LIUZong-xing,QIQing-lu,RENWei,DONGWei-jie,QINShi-bing,TANGKai.

Orthopaedicsdepartmentofthe4thPeopleHospitalofDatonginShanxiProvince,Datong037008,China

LIUZong-xing,Email: 13934809169@139.com

Objective To evaluate the impact of CD4+T lymphocyte count pre-operation on the post-operation survival time of the osteoarticular tuberculosis patients with HIV co-infection. Methods From February 2005 to July 2013，18 patients with osteoarticular tuberculosis who were infected HIV simultaneously were treated surgically at the Fourth People’s Hospital of Datong City or Beijing Chest Hospital Affiliated to Capital Medical University. There were 10 males and 8 females patients, with the ages ranged from 16 to 65 years (median, (36.5±10.0) years). 6 cases received focal debridement and bone graft surgery. Twelve cases received simple debridement. The operation time was 40-240 minutes with an average of 123.1 minutes. The intraoperative blood loss was 80-700 ml with an average 207.8 ml. All the patients were divided into 2 groups according to the CD4+T lymphocyte count within 1 week before surgery. The first group: CD4+T lymphocyte count was ≤200/μl in 5 cases; the second group: CD4+T lymphocyte count was >200/μl in 13 cases. The mean follow-up time for the 18 patients was 38 months (1-72 months). Kaplan-Meier survival curves was drewed by the survival time and survival rate of two grops. The postoperative cumulative survival rate analysis of the 2 groups were compared with log-rank test. Results As at the end of follow-up, 12 patients died, 2 lost, only 4 case lived. In the first group, there were 3 patients died within 3 months of postoperation, 1 died after 12 months of postoperation and 1 patient was still alive. In the second group, 1 patient died after 22 months of postoperation, 3 patients died within 24-36 months of postoperation, 4 patients died within 36-48 months of postoperation, 2 patients were lost of follow-up and 3 cases were alive. Kaplan-Meier survival curves prompted there are significant difference in cumulative survival rate between two groups (χ2=12.42,P=0.0004). The cumulative survival rate of patients in the second group was greater than that in the first group. Conclusion Patients with osteoarticular tuberculosis and AIDS co-infection whose pre-operation CD4+T lymphocyte count >200/μl treated by surgerywill have a prolonged post-operation survival time.

Tuberculosis, osteoarticular/surgery； Acquired immunodeficiency syndrome； CD4 lymphocyte count； Survival rate

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.010

037008山西省大同市第四人民医院骨科(朱辉、刘宗兴、齐青禄、任伟)；首都医科大学附属北京胸科医院骨科(董伟杰、秦世炳、唐恺)

刘宗兴，Email：13934809169@139.com

2015-01-12)