Xa因子抑制剂对急性冠脉综合征疗效及安全性的Meta分析
2015-05-21蒋小波韩乾国
蒋小波 杨 帆 陈 刚 韩乾国
急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)是以冠状动脉粥样斑块破裂、出血、血栓形成为病理基础,并因此导致冠状动脉不同程度狭窄或闭塞,引起心肌缺血甚至梗死的临床综合征,包括不稳定型心绞痛(Unstable Angina,UA)、非ST段抬高型心肌梗死(Non-ST-segment Elevation MyocardialⅠnfarction,NTEMⅠ)和ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Ⅰnfarction,STEMⅠ)。冠状动脉粥样斑块破裂后,组织因子暴露并与FⅤⅠⅠa形成复合物,激活Xa因子(FXa),经外源性凝血通路,瀑布式活化凝血酶,以及不断激活血小板,导致血栓性疾病如ACS等的发生。临床针对ACS常采用抗血小板、抗凝药物治疗,有报道表明抗血小板药物(阿司匹林及氯吡格雷)虽可使ACS突发性心血管临床事件显著降低,但仍有相当部分患者再发缺血事件[1],特别是合并糖尿病及外周血管病等高风险人群的再发几率更高[1];阿司匹林联合抗凝药物(华法林)也可以降低ACS的发生率,但又发现出血风险显著增加[2]。因此,寻找更加有效、负作用少的ACS治疗药物愈显迫切。新型口服抗凝药物FXa抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班、达瑞沙班、依度沙班)在此背景下面市并用于临床。与华法林等相比,该类药物不易受食物及其它药物等的干扰,勿需长期监测用药,且对预防心房颤动、卒中风险的安全性及有效性已获证实,也受到相关指南[3,4]推荐,但其治疗ACS的疗效及安全性(全因死亡、心肌梗死、卒中、显著出血等)临床观察结果仍存在差异。本文通过Meta分析对此进行系统评价,以期更好地指导临床应用。
1 资料与方法
1.1 检索策略
以“FXa抑制剂”、“阿哌沙班”、“利伐沙班”、“达瑞沙班”、“依度沙班”、“急性冠脉综合征”为中文关键词检索万方数据、中国知网数据库、维普数据库及中国生物医学文献数据库,以“factor Xa inhibitor”、“Apixaban”、“Rivaroxaban”、“Darexaban”、“Edoxaban”、“acute coronary syndrome”为英文关键词,在Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase检索相关文献。时间跨度从建库至今。
检索步骤:(1)检索相关的系统评价/Meta分析;(2)进一步检索相关原始文献,并对所获取文献进行分析,进一步确定检索关键词;(3)运用所有相关关键词进行检索,对初步符合标准的文献,再行全文阅读;(4)通过对所获得文献的参考文献进一步检索。
1.2 文献纳入和排除
1.2.1 纳入所有关于FXa抑制剂治疗ACS的随机对照试验(RCT)。
1.2.2 病例:(1)纳入病例:①近期(7天)发作的ACS患者,包括 UA、NTEMⅠ、STEMⅠ;②年龄大于18岁;③包括1种或1种以上缺血事件的危险因素:年龄大于65岁、糖尿病、既往有心肌梗死、外周血管病、心力衰竭(左室射血分数<40%)、肾功能损害。(2)排除病例:严重肾功能不全(肌酐清除率<20ml/min)、活动性出血、心源性休克。
1.2.3 干预措施:干预组采用FXa抑制剂+阿司匹林或FXa抑制剂+阿司匹林+氯吡格雷治疗;对照组采用阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治疗。
1.2.4 结局指标:有效终点主要包括全因死亡、心肌梗死及卒中。安全终点(抗栓治疗主要负作用)的主要出血事件包括颅内、椎管、心包或腹膜后等出血。采用国际血栓与止血委员会(ⅠSTH)或心肌梗死溶栓治疗临床试验(TⅠMⅠ)评分指南确定。
1.2.5 排除:重复文献、文献综述、非RCT、无法通
过原文获得主要研究数据的文献。
1.3 文献提取及质量评价
文献提取由3名研究人员独立进行,通过阅读全文,对符合纳入标准的研究进行独立提取。主要内容为:发表时间、研究机构、实验设计、研究对象、具体干预措施和结局指标等的分析。
文献质量评价:对纳入研究进行偏倚风险评估,主要包括:(1)是否采用随机分组方法;(2)是否采用分配隐藏;(3)是否实施盲法;(4)结果数据是否完整;(5)是否为选择性结果报道;(6)是否有其它潜在偏倚风险。
1.4 统计学处理
采用Review5.1软件对纳入研究资料进行综合分析。计数资料采用相对危险度(RR)作为分析统计量。首先通过χ2对纳入研究进行异质性检验,检验水准α=0.10。当P>0.1及Ⅰ2<50%时,说明同类研究具有同质性,选择固定效应模型;当P<0.1及Ⅰ2≥50%时,通过判断各研究间异质性来源,确定在临床上不存在异质性时,选择随机效应模型进行分析,若有临床异质性,进一步采用亚组分析及敏感性分析以减少异质性影响。若无法判断异质性来源,则采用描述性分析。合并效应采用Z检验,检验水准α=0.05。
2 结 果
2.1 文献检索结果
共检出131篇相关文献。通过阅读文献摘要,剔除重复研究43篇;进一步通读全文,剔除综述或实验研究49篇;剔除不符合前述纳入标准研究33篇;最终纳入6个RCT。各纳入研究的一般情况见表1。
表1 纳入研究的一般情况
图1 纳入研究风险偏倚百分比
图2 6个纳入研究各别风险偏倚图
图3 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS的全因死亡风险
2.2 纳入研究质量的偏倚分析
6篇RCT结果数据均完整,且对所期望的结局指标均有报道,不存在选择性结果报道。6篇RCT对随机分组和其它潜在偏倚均未详细描述,视为不确定。见图1、图2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS的全因死亡风险:根据6篇RCT治疗ACS的FXa抑制剂用量,分为低剂量组(FXa抑制剂<20mg/天)、中剂量组(20mg≤FXa抑制剂<40mg/天)、高剂量组(FXa抑制剂≥40mg/天)。文献显示三种剂量FXa抑制剂均不能明显降低ACS患者的全因死亡风险,统计分析结果分别为[RR=0.92,95%CⅠ(0.80,1.07)]、[RR=0.95,95%CⅠ(0.48,1.87)]、[RR=0.97,95%CⅠ(0.38,2.52)]。见图3。
2.3.2 不同剂量FXa抑制剂治疗ACS患者的再发心肌梗死风险:6篇RCT的治疗分组同2.3.1。疗效显示低剂量组可以降低ACS患者再发心肌梗死风险[RR=0.87,95%CⅠ(0.77,0.98)],而中剂量和高剂量组不能明显降低ACS患者再发心肌梗死风险[RR=0.81,95%CⅠ(0.53,1.24)]、[RR=0.73,95%CⅠ(0.39,1.39)]。见图4。
图4 不同剂量FXa抑制剂对ACS患者再发心肌梗死风险的影响
2.3.3 FXa抑制剂治疗ACS患者的再发缺血性卒中风险:6篇RCT中ACS患者经FXa抑制剂治疗后,结果显示FXa抑制剂不能明显降低ACS患者再发缺血性卒中的风险[RR=0.98,95%CⅠ(0.74,1.31)]。见图5。
2.3.4 FXa抑制剂治疗ACS患者的主要出血事件风险:6篇RCT的治疗分组同2.3.1。疗效显示三种剂量FXa抑制剂均可增加ACS患者发生出血事件的风险。统计分析结果分别为 [RR=2.31,95%CⅠ(1.66,3.21)]、[RR=6.69,95%CⅠ(2.73,16.43)]、[RR=6.23,95%CⅠ(2.75,14.14)]。见图6。
图5 FXa抑制剂对ACS患者再发缺血性卒中风险的影响
图6 不同剂量FXa抑制剂对ACS患者主要出血事件的影响
3 讨 论
3.1 纳入研究总体质量
本文纳入的6个研究均为随机、双盲、多中心RCT,所有研究的干预组与对照组间年龄、危险因素及药物治疗情况等基线资料比较均无统计学差异(P>0.05),并详细描述了随访时间、失访病例、失访率及失访原因[5-10]。但所纳入研究均没有详细叙述随机序列的产生,因此随机化程度可能对结局的影响存在偏倚。其次,本文未对不同肾功能进行分析,可能对出血风险评估存在一定影响。
3.2 研究结果分析
本Meta分析结果表明,与对照组比较,加用低剂量FXa抑制剂可以降低ACS患者再发心肌缺血事件风险,但同时增加患者出血风险。而且FXa抑制剂并不能降低ACS患者的卒中风险及全因死亡风险。因此,在ACS的二级预防中,加用低剂量FXa抑制剂只可能对降低再发心肌缺血事件风险获益。但其在降低患者卒中风险、死亡风险和出血风险方面与既往抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林)治疗比较,其临床效果及安全性并无明显优势。
3.3 本文的局限性
尽管本文严格按照公认有效地检索策略检索到一定数量的相关文献,但由于语种及数据库更新速度的局限性,少量近期发表的非英语和汉语文献以及尚待发表的研究未获纳入,因而对研究结果可能产生影响。因此,对于ACS及合并房颤患者应用FXa抑制剂的疗效和安全性尚需进一步研究证实。