中国常见肿瘤的全基因组关联研究进展

李娇元，缪小平†，林东昕

①华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系，武汉 430030；②中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室，癌发生及预防分子机理北京市重点实验室，北京 100730

中国常见肿瘤的全基因组关联研究进展

李娇元①，缪小平①†，林东昕②††

①华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系，武汉 430030；②中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室，癌发生及预防分子机理北京市重点实验室，北京 100730

肿瘤的遗传学病因复杂，全面系统地了解遗传变异在肿瘤发生中的作用是一项艰巨任务。全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)在全基因组水平探讨常见单核苷酸多态性与疾病或其他表型的关联，为了解复杂性疾病的发病机制提供新策略。针对不同肿瘤的GWAS，验证了一些基于候选策略所发现的肿瘤相关变异，发现了一系列新的肿瘤易感基因或染色体区域。主要介绍在中国人群中开展的肿瘤GWAS所取得的一些成果，并在此基础上阐述GWAS为中国常见恶性肿瘤遗传病因学研究带来的机遇与挑战。

肿瘤；病因学；中国人群；全基因组关联研究

肿瘤的发生是多因素、多基因参与的多阶段过程。不同肿瘤之间存在发病机理、临床特征等多方面的异质性，对各种环境暴露因素的易感性存在差异。但不可否认的是，遗传学因素在肿瘤的发生发展中发挥着十分重要的作用。从遗传学角度来看，肿瘤是多基因作用的结果。随着人们对肿瘤遗传学认识的不断深入和各种组学技术的兴起与发展，传统的候选基因策略已经无法满足深入研究肿瘤遗传病因的需求。基于“常见疾病—常见变异”假说的全基因组关联研究在全基因组水平探讨常见变异与疾病之间的关联[1]，发现了许多新的肿瘤相关基因和变异位点，为肿瘤遗传学研究提供了新的思路和启示。本文介绍在中国人群中进行的肿瘤全基因组关联研究现状，并在此基础上对中国现阶段的肿瘤遗传病因研究进行总结与展望。

1 全基因组关联研究的背景

自20世纪90年代末以来，人类基因组计划(Human Genome Project)、人类单倍型计划(HapMap Project)[2]、千人基因组计划(1000 Genomes)[3]等的实施和高通量技术的进步推动了肿瘤遗传学的发展，各种分子生物学技术的发明和应用也使得肿瘤遗传病因研究日新月异。针对肿瘤家系的连锁分析发现了如BRAC1、BRAC2等少数高外显率的肿瘤易感基因，而基于候选策略的关联分析表明，大量低外显率的易感基因突变对于散发性肿瘤的发生、发展及预后也发挥重要作用。除了处于基因编码区的非同义突变，编码区的同义突变以及非编码区域的各种变异也影响肿瘤的易感性。这些研究结果使人们认识到：单个基因上的变异对肿瘤等复杂疾病的作用是微效的，导致疾病的可能是多个常见变异累积作用的结果，即“常见疾病—常见变异”假说。为了全面了解与肿瘤易感性相关的遗传变异，从全基因组水平对与疾病关联的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点进行筛选和识别的全基因组关联研究应运而生。自2005年美国《科学》杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性的GWAS[4]以来，各种复杂疾病如糖尿病[5]、冠心病[6]，以及肺癌[7]、乳腺癌[8]等多种肿瘤的GWAS成果陆续在国际权威期刊上发表。美国国家人类基因组研究中心(NHGRI)关于GWAS的数据库显示，到目前为止，全球发表的GWAS文章已近2000篇，这些研究发现了1万多个与疾病或性状相关的常见变异[9]。现阶段，无论是GWAS的技术手段还是分析策略都已十分成熟，而这些全基因组关联研究结果中涌现出的大量新的肿瘤易感基因与染色体区域也证明，这一研究策略的实施为人类了解肿瘤遗传致病机制作出了贡献。

表1 中国人群肿瘤GWAS论文汇总(一)：消化系统肿瘤

2 中国人群肿瘤全基因组关联研究现状

在肿瘤GWAS领域，中国科研工作者独立开展了许多具有开创性的工作，取得了丰硕的原创性成果。到目前为止，研究对象为中国人群，研究性状为肿瘤的GWAS论文已有20余篇(表1～3)。其中不仅有研究肿瘤易感性，还有探讨常见遗传变异与肿瘤预后甚至与肿瘤治疗反应关联的研究，简述如下。

表2 中国人群肿瘤GWAS论文汇总(二)：呼吸系统肿瘤

表3 中国人群肿瘤GWAS论文汇总(三)：其他

2.1 消化系统肿瘤

食管鳞状细胞癌是GWAS研究较多的消化系统肿瘤之一。中国医学科学院林东昕实验室独立进行了食管鳞癌的研究，发现了多个与食管鳞癌相关联的基因及染色体区域，包括4q23、16q12.1、17q21、22q12、3q27、17p13、18p11、2q22、13q33、5q11、6p21、10q23、12q24、21q22、20p13[10-12]。其中除了10q23和12q24区域，其他区域均为新发现的易感区域。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝癌的主要病因之一。中国人群中乙肝病毒的高携带率使得HBV相关肝癌在中国受到学者们的广泛关注。以HBV相关肝癌为病例，以未患肝癌的HBV携带者为对照的3项GWAS发现在基因STAT4、HLA-DQ、KIFIB、GRIK1以及HLA-DQA1/ DRB1区域的HBV相关肝癌易感位点[13-15]，为HBV相关肝癌的遗传学病因提供了线索。

除了食管癌和肝癌，其他消化系统肿瘤，如胃癌、胰腺癌，在中国人群中的GWAS结果也已相继发表。一项多中心合作的非贲门型胃癌GWAS识别出了两个胃癌相关位点：位于基因PTGER4和基因PRKAA1之间区域的rs13361707，位于基因ZBTBZO上的rs9841504[16]。吴晨等[17]在胰腺癌GWAS中发现了6个胰腺癌相关常见变异所在区域，其中除了染色体区域13q22.1已在欧洲人群中报道过以外，其他5个变异位点所在区域21q21.3、5p13.1、21q22.3、22q13.32、10q26.11均在中国人群胰腺癌研究中首次被发现。这说明不同种族人群的肿瘤遗传病因既具有相似性，也具有差异性。

2.2 呼吸系统肿瘤

肺癌是在全世界范围内发病率和死亡率都位居前列的恶性肿瘤，也是威胁中国居民健康的主要恶性肿瘤[18-19]。多种环境因素，尤其是吸烟，是肺癌的主要环境病因。但这些环境因素，往往是通过与遗传因素的交互作用诱发肺癌。以南京医科大学为首的研究团队，先后进行了多项针对中国人群的肺癌GWAS，发掘出了多个与肺癌易感性关联的染色体区域与易感位点[20-22]。由于不同组织类型肺癌的病因可能存在差异，其中的一项研究还排除了其他类型的肺癌，仅探讨肺鳞状细胞癌。该研究发现SLC17A8-NR1H4基因区域的变异与中国人群肺鳞状细胞癌易感性相关[22]。

另外，一项鼻咽癌GWAS发现了3个中国汉族人群鼻咽癌易感性关联区域，分别为13q12的TNFRSF19区域、3q26的MDS1-EVI1区域和9p21的CDKN2A-CDKN2B区域[23]。

2.3 其他肿瘤的研究

中国学者们对其他恶性肿瘤的遗传病因也进行了全基因组范围的探讨。第二军医大学的孙颖浩教授研究团队进行了前列腺癌全基因组关联研究，发现了2个新的前列腺癌相关阳性位点：9q31.2区域的rs817826和19q13.4区域的rs103294[24]。一项针对中国汉族人群的宫颈癌GWAS在验证前人发现的易感位点基础上，发现了2个中国汉族人群特有的宫颈癌相关变异位点[25]。另外，一项多中心合作的非霍其金淋巴瘤GWAS表明B细胞亚型和非B细胞亚型的非霍其金性淋巴瘤在遗传病因上存在异质性，并发现3q27这一含癌基因区域内的突变能够增加B细胞非霍其金淋巴瘤的易感性[26]。最近，华中科技大学同济医学院的邬堂春教授研究团队，在全基因组水平探讨了常见变异与多种肿瘤标志物之间的关联，发现了多个影响人体肿瘤标志物水平的变异位点[27]。

基于不同肿瘤之间存在遗传病因的相似性这一假设，靳光付等[28]在中国汉族人群中进行了一项包含肺癌、胃癌和食管鳞癌3种肿瘤GWAS的合并分析，找到了与以上3种肿瘤的易感性均存在显著关联的2个染色体区域：6p21.1和7p15.3。在此之前，已有研究表明一些染色体区域，如8q24、TERT-CLPTM1L等，与多种肿瘤易感性相关[29-34]。这些研究提示不同类型的肿瘤在致癌机制上存在着交集，提示某些重要的信号通路可能在不同肿瘤的形成中均发挥着关键作用。

2.4 遗传变异与肿瘤预后的研究

中国医学科学院肿瘤研究所进行了多项GWAS，先后探讨了常见变异与接受铂类化疗的小细胞肺癌预后[35]、食管鳞状细胞癌预后[36]以及胰腺癌预后[37]之间的关联。此外，沈洪兵教授的研究团队也在中国汉族人群中发现了5个接受铂类化疗的非小细胞肺癌预后相关的阳性位点[38]。

值得注意的是，学者们不再满足于仅仅发现疾病相关的遗传标签位点，而是开始关注与这一标签位点存在某种内在联系的且真正影响疾病易感性的变异位点，并利用各种体外实验深入探索这些变异位点潜在的生物学功能，挖掘其影响疾病易感性的可能机制[36]。

2.5 基因-环境交互作用

在探究全基因组常见变异与恶性肿瘤关联的基础上，学者们进一步探讨了基因位点与环境因素的交互作用。吴晨等[12]结合饮酒数据在中国汉族人群中进行了食管鳞状细胞癌的全基因组基因-环境交互效应分析，结果证实ALDH2基因与饮酒存在交互作用：同时携带ADH1B和ALDH2基因特定位点突变的饮酒者相比于不携带以上基因突变的饮酒者其患食管鳞癌的概率增加了4倍之多。此外，4q23区域的ADH基因家族也与饮酒存在交互作用。进一步研究还发现，12q24区域的三个位点rs11066105、rs11066280、rs2074356不仅与饮酒存在交互作用，同时还与吸烟存在着显著的交互效应[11]。另外，董静等[21]的肺癌GWAS发现了3个与吸烟存在交互效应的遗传位点。以上研究结果充实了单纯研究遗传变异的GWAS结果，这些研究结果提示，在肿瘤发生中环境因素对遗传效应的修饰作用非常重要。

3 总结与展望

全基因组关联研究在全基因组范围探讨常见遗传变异与疾病之间的关联，提供了复杂疾病遗传基础的全基因组信息，发现了许多与疾病关联的常见遗传变异。可以说，GWAS翻开了复杂疾病遗传病因学研究的新篇章。自此，研究者们不再局限于候选基因策略预先假设致病基因，而是在较大样本的病例和对照中直接比较全基因组范围内所有常见变异的等位基因频率，从中发现与疾病关联的变异位点。GWAS不仅使部分通过候选策略发现的癌症易感基因得到再一次证实，同时还发现许多我们以前从未了解的基因和染色体区域也与肿瘤易感性存在关联，为我们了解肿瘤等人类复杂疾病的发病机制提供了更多新的线索。

然而，GWAS也有其局限性。首先，GWAS关注的是与疾病关联的常见变异(MAF>0.05)，对低频变异(0.01

基于以上GWAS的局限性，研究者们开始利用新的策略解决这些问题。随着后GWAS时代的来临，研究者们利用生物信息学手段对经GWAS发现的遗传变异位点的潜在功能进行预测，并利用功能基因组学、比较基因组学等各种技术手段系统发掘这些变异在疾病进程中所扮演的角色[39]。DNA元件百科全书计划(encyclopedia of DNA elements，ENCODE)的目标就是对人类基因组所有的功能元件进行识别，利用基因组、转录组、表观遗传等多种组学技术系统地解读这些DNA元件的功能[40]。为了解决关联研究“丢失的遗传度”问题，一方面，研究者们把关注点投向了影响癌症易感性的罕见变异。除了在大样本人群中进行关联研究以提高统计效能外，还利用全外显子组测序与全基因组测序技术，在全外显子组或全基因组水平寻找与疾病相关的常见变异和罕见变异。与GWAS不同的是，全外显子组测序和全基因组测序除了能够识别频率更低的单核苷酸变异位点，同时还能够检测其他形式的变异，如插入和缺失、移码突变、基因融合和拷贝数变异等。另一方面，检测基因—基因、基因—环境交互作用，并利用多个基因以及与环境因素的联系建立基因调控网络，也是诠释基因功能的一个重要手段。

综上所述，中国人群常见肿瘤的GWAS，丰富了与肿瘤易感性关联的中国人群特有的常见变异，为我们了解肿瘤等人类复杂疾病的发病机制提供了更多新的线索。随着后GWAS时代的到来，基因组、转录组、蛋白组、表观遗传组(甲基化、磷酸化、乙酰化等)、代谢组学等多种组学技术逐渐兴起并将得到快速发展。多水平、多系统地探讨肿瘤的遗传学病因必将成为，也已经成为未来肿瘤遗传学研究的发展趋势。相信这种从流行病学证据，到生物学功能，再到系统注解的全方位解析策略的应用，能够帮助研究者们在未来的肿瘤遗传病因研究领域取得突破性进展。

(2014年8月8日收稿)

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(编辑：段艳芳)

自然信息

疑似类地行星数量突破4000大关

科学家在2015年1月6日于华盛顿州西雅图市召开的美国天文学会的一次会议上报告说，通过对来自宇航局(NASA)开普勒天文望远镜的数据进行分析，他们已经将太阳系外已知或疑似行星的数量提升至4000余颗。但是其中的大部分系外行星是荒凉的——不是太大、太热，就是太冷而不适于任何生命形态存在。然而另一个试图查证开普勒候选行星的研究团队也在当天宣布，他们已经鉴别出了8颗新的可能适宜生命存在的星球，其中包括一些大小和状况与地球类似的系外行星。加利福尼亚州山景城SETI研究所的Douglas Caldwell表示：“我们已经显著增加了可居住区域内已经证实的小型行星的数量。”

如今已经失去部分功能的开普勒天文望远镜通过在几个月的时间里观测一片天空，并监测可能拥有行星的任何恒星的亮度变化来发现系外行星。一旦一颗行星从其母星前掠过，它将导致后者的亮度减弱。其他天文学现象也能够导致这种变化，例如轨道彼此缠绕在一起的双星系统，这也解释了为什么在4175颗系外行星中有3000多颗被认为是疑似“候选”行星。

开普勒科学办公室的Fergal Mullally表示，刚刚公布的新名单——这是第六份开普勒候选目录——“比以往任何时候包含了更多与地球类似的候选行星”。Mullally指出，其中一颗是“迄今为止发现的与地球最类似的行星”。他说，这颗系外行星被毫无诗意地命名为5737.01，该候选行星的轨道周期为331天且比地球大30%。这可谓是一个好消息，因为科学家刚刚于1月5日在此次会议上报告说，如果一颗行星的质量是地球的1.6倍则不可能成为一颗像后者一样的由致密岩石构成的天体，而只有这种天体被认为是生命形态可能的栖息地。

这些新的候选行星并未得到验证。但Caldwell的研究团队已经证实了其他的候选系外行星。研究人员开发出了一种名为BLENDER的统计技术，该技术能够计算出各种假阳性天

[][]体看起来是什么样子，并随后将其与开普勒候选行星的亮度曲线进行比较，同时整合由其他观测提供的任何跟踪数据。

研究人员从12颗被认为是小型岩石天体的开普勒候选系外行星入手——通过BLENDER技术分析最终将它们削减为8颗新的系外行星，其半径不超过地球半径的2.7倍，所有的行星都位于宜居区域内。Caldwell指出，这些系外行星中的一颗(开普勒-438b)从其母星接收的能量比地球稍多，因此可能更热一些。但它可能拥有一个岩石表面，同时其红矮星母星很可能给了这颗行星一片红色的天空。这项分析历时2年，Caldwell表示他们正在尝试开发一套批量程序，从而为研究提速。其目标是更好地确定到底有多少颗恒星拥有与地球类似的行星。他说，当前的估计是10%到50%，“我们想让不确定性下降至10%”。

[关 毅 编译]

Advances in genome-wide association studies of cancer in Chinese population

LI Jiao-yuan①, MIAO Xiao-ping①, LIN Dong-xin②
①Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030; ②State Key Laboratory of Molecular Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing100021, China

Genetic etiology of human cancer remains largely unclear. It is a big challenge to elucidate the roles of genetic variants in the development of cancer comprehensively and systematically. Genome-wide association studies explore the correlation between common single nucleotide polymorphisms(SNPs) and risk of a specific cancer in a whole genome scale, providing new insights into the pathogenesis of the complex disease. Recently, GWAS has produced an impressive list of unexpected genes and chromosome regions which are associated with cancer susceptibility. This review paper introduces the published cancer GWAS in the Chinese populations and summarizes their major achievements in this field. In addition, we try to discuss the opportunities and challenges that brought by GWAS.

cancer, genetic etiology, Chinese population, genome-wide association study

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.01.001

†通信作者，E-mail：miaoxp@163.com

††中国工程院院士，研究方向：常见肿瘤发生及其遗传易感性的分子机制、分子流行病学、个体化医学等。