地榆升白片防治结直肠癌FOLFOX方案化疗后免疫功能下降的研究

翁一洁 江丹贤 梁彩霞 庞雅君 陈国强

地榆升白片防治结直肠癌FOLFOX方案化疗后免疫功能下降的研究

翁一洁 江丹贤 梁彩霞 庞雅君 陈国强

目的研究地榆升白片防治结直肠癌FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案化疗后免疫功能下降的作用。方法72例结直肠癌患者随机分为对照组和实验组， 各36例， 两组患者均接受FOLFOX方案化疗。化疗开始后， 实验组患者口服地榆升白片；对照组患者不预防用药。观察两组患者外周血中性粒细胞、CDT细胞和CDT细胞的变化。结果两组患者的外周血中性粒细胞、CDT细胞和CDT细胞化疗过程中均下降， 其中对照组患者下降较实验组明显（P＜0.05）。结论地榆升白片有防治FOLFOX化疗后中性粒细胞、CDT细胞和CDT细胞下降的作用， 保护了患者的免疫功能。

结直肠癌；地榆升白片；奥沙利铂；亚叶酸钙；5-氟尿嘧啶

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月～2014年5月本院收治的结直肠癌患者， 入组条件：①Karnofsky评分≥70分； ②病理诊断为结、直肠腺癌；③临床分期为Ⅱ～Ⅳ期（2009 UICC TNM分期）；④外周血白细胞≥4×109/L， 血红蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L；⑤无重要器官功能障碍；⑥签署知情同意书。符合入组条件的有72例， 随机分为实验组36例，对照组36例， 治疗过程中对照组7例、实验组4例患者因化疗无效或毒副反应过重未完成化疗疗程出组。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）， 具有可比性， 见表1。

1.2 治疗方法 两组患者均行FOLFOX方案（奥沙利铂130 mg/m2， d1；亚叶酸钙400 mg/m2， d1， 随后予5-氟尿嘧啶400 mg/m2， 静脉推注及2500 mg/m2持续静脉滴注48 h）化疗， 每个周期持续3周， 共6个周期。实验组自第1周期化疗开始即口服地榆升白片（成都地奥集团天府药业股份有限公司， 国药准字Z20026497， 0.1 g/片）， 0.4 g /次， 3次/d， 持续至总化疗疗程结束；对照组不预防用药。

1.3 指标观察

1.3.1 外周血中性粒细胞的检测 抽取患者静脉血2 ml加入EDTA抗凝管， 之后使用美国贝克曼库尔特BECKMAN COULTER LH750血液分析仪检测。两组患者化疗前检查血常规及化疗后每周复查血常规2次， 并记录中性粒细胞。

表1 两组患者临床资料比较（n）

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件进行统计处理。计量资料以均数±标准差（-x±s）表示， 采用t检验及方差分析；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。检验水准α=0.05， P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

至实验结束， 实验组患者较对照组无明显地榆升白片所致不良反应。

2.1 两组患者治疗过程中外周血中性粒细胞的比较 随着化疗的进行， 两组患者治疗后外周血中性粒细胞计数呈下降趋势， 差异有统计学意义（F=856.31， P=0.000）；其中对照组患者下降更明显， 差异有统计学意义（F=13.39 ， P=0.001）。见表1。

表2 地榆升白片对化疗引起中性粒细胞下降的影响（ x-±s， ×10/L）

表2 地榆升白片对化疗引起中性粒细胞下降的影响（ x-±s， ×10/L）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；治疗后与实验组比较，bP＜0.05

组别例数治疗前 1个程化疗后2个程化疗后 3个程化疗后4个程化疗后5个程化疗后6个程化疗后对照组293.4±0.11 2.3±0.08ab1.9±0.07ab1.5±0.05ab1.3±0.03ab1.1±0.06ab1.0±0.05ab实验组323.2±0.132.7±0.10a2.3±0.08a1.9±0.06a1.7±0.07a1.6±0.05a1.4±0.06a

表3 地榆升白片对化疗引起CDT细胞的影响（ -x±s， μl）

表3 地榆升白片对化疗引起CDT细胞的影响（ -x±s， μl）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；治疗后与实验组比较，bP＜0.05

组别例数治疗前 1个程化疗后2个程化疗后3个程化疗后4个程化疗后5个程化疗后6个程化疗后对照组291654±82 1322±65ab1123±58ab1089±50ab786±39ab645±37ab589±36ab实验组321618±861509±68a1426±62a1271±57a995±53a885±41a707±30a

表4 地榆升白片对化疗引起CDT细胞的影响（-x±s， μl）

表4 地榆升白片对化疗引起CDT细胞的影响（-x±s， μl）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；治疗后与实验组比较，bP＜0.05

组别例数治疗前 1个程化疗后2个程化疗后3个程化疗后4个程化疗后5个程化疗后6个程化疗后对照组29997±56 812±49ab678±32ab624±36ab560±76ab461±70ab336±16ab实验组32989±49930±46a817±45a765±42a675±38a584±33a460±26a

3 讨论

结直肠癌为常见的恶性肿瘤， 临床诊断时多为中晚期，FOLFOX方案化疗可以改善中晚期患者的预后［1-3］。但化疗在杀灭肿瘤细胞同时， 也对正常人体细胞如中性粒细胞及淋巴细胞等的前体细胞有杀伤作用， 可引起中性粒细胞及淋巴细胞下降［4，5］。中性粒细胞为机体天然免疫应答的主要效应细胞， 其下降可引起感染， 严重时可致患者死亡；淋巴细胞为特异性免疫应答的主要效应细胞， 其下降可引起机体的特异性免疫应答功能降低， 使机体抗肿瘤的能力下降。目前，临床上治疗中性粒细胞下降药物为粒细胞集落刺激因子［6］，刺激淋巴细胞活化的药物有白介素-2及干扰素等［7，8］。但粒细胞集落刺激因子、白介素-2及干扰素等生物因子价格昂贵， 且可引起过敏反应、流感样症状等， 影响其临床应用， 寻找有效价廉且毒副作用小的药物有重要的临床及社会意义。

地榆升白片为中药制剂， 主要成分为地榆， 有刺激骨髓造血的功能， 价廉且副作用低， 在临床上主要应用于白细胞下降， 有较好的效果。白细胞主要由粒细胞和淋巴细胞等组成， 有多个研究提示地榆升白片有提高中性粒细胞的作用［9-12］，但对淋巴细胞作用方面的研究尚欠缺；且针对性用于防治FOLFOX方案化疗引起的白细胞下降方面的研究也不多。因此， 本实验研究地榆升白片对化疗引起免疫功能下降的影响，为临床防治化疗引起免疫功能下降提供依据及经验。

综上所述， 本研究证明了地榆升白片有促进结直肠癌患者FOLFOX方案化疗后中性粒细胞及T淋巴细胞生成的作用， 其一定程度上保护了化疗对患者免疫功能的抑制。中性粒细胞下降减缓可以使患者发生继发感染的风险及严重程度下降；T细胞下降减缓可以使患者自身抗肿瘤的能力不因化疗损伤而显著降低， 值得在临床上进一步研究。

［1］ Hong YS， Nam BH， Kim KP， et al.Oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin versus fluorouracil and leucovorin as adjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy （ADORE）: an open-label， multicentre， phase 2，randomised controlled trial.Lancet Oncol， 2014， 15（11）:1245-1253.

［2］ Mikami Y， Tamura N， Akiyama M， et al.A case of pathologically complete response in a patient with locally advanced sigmoid colon cancer after chemotherapy including bevacizumab/FOLFOX4 .Gan To Kagaku Ryoho， 2014， 41（6）:777-779.

［3］ Taieb J， Tabernero J， Mini E， et al.Oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin with or without cetuximab in patients with resected stage III colon cancer （PETACC-8）: an open-label， randomised phase 3 trial.Lancet Oncol， 2014， 15（8）:862-873.

［4］ 陈敬贤， 沈小珩.芪升合剂对大肠癌患者化疗致骨髓抑制的影响.中国中西医结合杂志， 2012， 32（9）:1161-1165.

［5］ Mukherjee KK， Bose A， Ghosh D， et al.IFNα2b augments immune responses of cisplatin+5-fluorouracil treated tongue squamous cell carcinoma patients--a preliminary study.Indian J Med Res， 2012，136（1）:54-59.

［6］ Yakushijin Y， Shikata H， Takaoka I， et al.Usage of granulocyte colony-stimulating factor every 2 days is clinically useful and cost-effective for febrile neutropenia during early courses of chemotherapy.Int J Clin Oncol， 2011， 16（2）:118-124.

［7］ Shablak A， Gilham DE， Hawkins RE， et al.In vitro effect of IL-2 in combination with pazopanib or sunitinib on lymphocytes function and apoptosis of RCC cells.Expert Opin Pharmacother， 2014，15（11）:1489-1499.

［8］ Zhao Q， Tong L， He N， et al.IFN-γ mediates graft-versus-breast cancer effects via enhancing cytotoxic T lymphocyte activity.Exp Ther Med， 2014， 8（2）:347-354.

［9］ 申文江， 夏廷毅， 李宝生.地榆升白片在肿瘤放化疗中的临床应用.中国实用内科杂志， 2009， 29（6）:1-3.

［10］ 贾亮亮， 奚炜， 金桂兰.地榆升白片对环磷酰胺致小鼠骨髓抑制的拮抗作用.中国实验方剂学杂志， 2012， 18（18）:251-254.

［11］ 李颖， 单宁宁， 刘新， 等.咖啡酸片促进初治急性白血病化疗中血细胞恢复的临床观察.中华血液学杂志 ， 2012， 33（5）:101-103.

［12］ 杨会彬， 范丽霞， 史鸿云， 等.地榆升白片预防及治疗宫颈癌放疗所致骨髓抑制效果观察.山东医学， 2011， 51（27）:99-100.

Research of Diyushengbai tablets in prevention of immune function decline after FOLFOX chemotherapy for patients with colorectal carcinoma

WENG Yi-jie, JIANG Dan-xian, LIANG Cai-xia, et al.
Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001, China

ObjectiveTo research the effect of Diyushengbai tablets in prevention of immune function decline after FOLFOX （oxaliplatin+calcium folinate+5-fluorouracil） chemotherapy for patients with colorectal carcinoma.MethodsA total of 72 colorectal carcinoma patients were randomly divided into control group and experimental group with 36 cases in each group， and both groups received FOLFOX chemotherapy.At the same time， the experimental group received oral administration of Diyushengbai tablets， while no prevention drug was given to the control group.Changes of neutrophil， CD3+T cell， and CD4+T cell in peripheral blood of the two groups were observed.ResultsDuring chemotherapy， neutrophil， CD3+T cell， and CD4+T cell in peripheral blood decreased in both groups， and those of the control group were more obvious than the experimental group （P＜0.05）.ConclusionDiyushengbai tablets can provide prevention effect for decline of neutrophil， CD3+T cell， and CD4+T cell after FOLFOX chemotherapy， and it can protect patients’ immune function.

Colorectal carcinoma; Diyushengbai tablets; Oxaliplatin; Calcium folinate; 5-fluorouracil随着生活方式、饮食习惯、环境等的改变， 结直肠癌的发病率有升高趋势。结直肠癌起病隐匿， 临床上发现常是中晚期。FOLFOX方案是中晚期结直肠癌患者化疗的一线方案， 但多期化疗后患者会出现免疫功能下降， 致使患者自身抗肿瘤能力的下降及机会性感染几率增加。因此如何防治化疗后免疫功能的下降是临床迫切需要解决的问题。地榆升白片为中药制剂， 主要成分为地榆， 有刺激骨髓造血的作用，在临床上用于白细胞下降（主要是中性粒细胞）， 但能否预防FOLFOX方案引起的T细胞等免疫细胞下降目前尚无定论，针对这一情况， 进行以下研究。

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.012

2014-11-18］

广东省湛江市科技计划项目（项目编号：2013B01300）

524001 广东医学院附属医院消化内科