序贯法测定异丙酚抑制小剂量氯胺酮兴奋循环作用的半数有效剂量

曹飞 王宇恒 伦明辉 孙晓峰 赵宏

序贯法测定异丙酚抑制小剂量氯胺酮兴奋循环作用的半数有效剂量

曹飞 王宇恒 伦明辉 孙晓峰 赵宏

目的采用序贯法测定异丙酚（丙泊酚）抑制小剂量氯胺酮兴奋循环作用的半数有效剂量（ED50）。方法择期全身麻醉患者21例， 按照序贯法给药原则：丙泊酚剂量按等比数列逐级增加，公比为1.2， 初始剂量为0.5 mg/kg。根据静脉注射氯胺酮后血压、脉搏变化情况调整丙泊酚的剂量。记录各时间点的血压、脉搏和SpO2数值及镇痛镇静评分（OAA/S）， 使用加权均数法计算ED50。结果异丙酚抑制小剂量氯胺酮兴奋循环作用的ED50为0.56 mg/kg， 95%可信区间为（0.54， 0.62）。结论异丙酚可以有效抑制小剂量氯胺酮的交感神经兴奋作用， 两药配伍使用血压、脉搏平稳， 呼吸抑制轻微。

异丙酚 ；氯胺酮 ； 半数有效剂量；序贯法 ；静脉麻醉

氯胺酮是具有镇痛作用的静脉麻醉药， 在小剂量时除了可产生明确的镇痛作用外， 同时还可使血压升高、心率增快［1］， 这使其临床应用受到了限制。丙泊酚可以抑制氯胺酮的兴奋循环作用， 两药配伍应用可以使血液动力学维持稳定状态［2］。本研究采用序贯法测定丙泊酚抑制小剂量氯胺酮兴奋循环作用的半数有效剂量（ED50）， 为临床应用提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获本院医学伦理委员会批准， 并与患者签署知情同意书。择期全身麻醉患者21例， ASA分级Ⅰ～Ⅱ级， 男女不限， 年龄20～59岁， 体重45～86 kg， 均为标准体重=［（身高cm-100）×（100±15%）］kg， 身高160～180 cm，既往无高血压病史。

1.2 方法 所有患者均不使用术前用药。入室后开放静脉， 输入乳酸林格氏液10 ml/kg， 监测血压、脉搏、血氧饱和度（SpO2）。15 min后， 测定的血压、脉搏作为基础值， 同时开始进行实验。丙泊酚（广东嘉博制药有限公司， 国药准字H20051842）剂量按等比数列逐级增加， 公比为1.2， 初始剂量为0.5 mg/kg。下一个患者给药剂量根据上一个患者的血压、脉搏变化情况决定：如果上一个患者出现阳性结果即平均动脉压（MAP）升高超过基础血压的20%或（和）心率（HR）＞100次/min， 则下一个患者按高阶梯给药；如果上一个患者出现阴性结果即MAP升高未超过基础血压的20%和心率＜100次/min， 则下一个患者按低阶梯给药。静脉注射丙泊酚后， 立即注射氯胺酮（福建古田药业有限公司， 国药准字H35020148）1 mg/kg。15 min后， 行全身麻醉诱导：依次给予芬太尼2 μg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15～0.20 mg/kg。诱导后行气管插管， 控制呼吸。术中静脉靶控输注（TCI）丙泊酚2.5 μg/ml， 并根据HR和MAP变化情况， 辅以异氟醚维持麻醉和顺式阿曲库铵。手术结束前5 min停止所有麻醉用药。

1.3 观察指标 记录给药前（T0）、给药后5 min（T1）、10 min（T2）、15 min（T3）各时间点的血压、脉搏和SpO2数值及镇痛镇静评分（OAA/S评分）：5分:对正常呼名反应迅速；4分:对正常呼名反应迟钝；3分:对大声呼唤有反应；2分:对大声呼唤无反应， 但对轻拍或轻推有反应（意识消失）；1分:仅对挤压三角肌有反应。

统计异丙酚不同剂量下抑制氯胺酮心血管反应的有效数（r）和无效数（s）， 计算不同剂量的对数（x）、患者合计数（n）、抑制心血管反应的有效率（p）、相邻剂量对数的差值（d）， 按下列半数效量序贯法计算公式［3］计算ED50及其95%可信区间：

p=r/（r+s）

ED50的对数值：

LgED50的标准误：

ED50对数值的95%可信区间：（lgED50-1.96 SlgED50， lgED50， +1.96 SlgED50）， 各对数值取反对数即得ED50及其95%可信区间。

2 结果

OAA/S镇静评分在T1时均为1分， T2时2～3分， T3时4～5分。异丙酚抑制小剂量氯胺酮兴奋循环作用的ED50为0.56 mg/kg， 95%可信区间为（0.54， 0.62）。见表1， 图1。

表1 异丙酚ED50及其95%可信区间的计算

图1 丙泊酚剂量的序贯曲线图

3 讨论

为了尽量减少混杂因素， 本研究选择了择期全身麻醉手术前的患者作为研究对象， 消除了椎管内麻醉、全身麻醉药物对血压的影响。所有患者均不使用术前用药。

国人丙泊酚药代动力学可用三室模型描述， 年龄和体重可影响模型参数［4］。老人随年龄的增大而清除率和中央室分布容积减小。故本研究选择年龄20～59岁， 体重为标准体重的15%上下浮动， 以使结果具有代表性。

异丙酚引起的血压下降与其对血管的扩张作用及对心肌的抑制作用有关， 而其中扩张血管作用主要与异丙酚对交感神经的抑制和对阻力血管的直接扩张作用有关［5］。

丙泊酚脂溶性高起效快， 静脉注射起效时间为30～60 s，分布半衰期t1/2α为2.5 min， 而消除则需要一定的过程， 消除相即β相的半衰期t1/2β为54 min［6］。氯胺酮也是高脂溶性药物， 静脉注射1 min即可起效， 持续时间5～15 min。丙泊酚先于氯胺酮给药抑制了交感神经， 解除了氯胺酮兴奋循环的作用。本研究观察到用＞0.56 mg/ml的异丙酚单次静脉注射与小剂量氯胺酮（1 mg/ml）合用， 在最初的5 min内血压基本稳定在基础水平。之后血压略有升高， 但仍然在20%范围内波动， 可能与丙泊酚的血药浓度急剧下降有关。用药15 min后，血压、脉搏都可恢复到基础水平。

本研究中使用0.56 mg/kg的丙泊酚与1 mg/kg的氯胺酮合用， 10 min内OAA/S评分1～3分， 可产生满意的镇静镇痛作用。15 min内血液动力学稳定在基础水平， 同时未见有明显的呼吸抑制。

本研究仅观察了正常人群， 对于老年人、高血压等特殊群体， 使用丙泊酚能否有效抑制氯胺酮兴奋循环系统的作用，有待进一步研究。

［1］ 庄心良， 曾因明， 陈伯銮.现代麻醉学.第3版.北京∶人民卫生出版社， 2004:475-481.

［2］ 陈鸿， 王国林， 潘宁， 等.辐射分析法研究全身麻醉诱导时异丙酚与氯胺酮的相互作用.中华麻醉学杂志， 2003， 23（7）:488-491.

［3］ 唐军.中国医学统计百科全书单变量推断统计分册. 北京：人民卫生出版社， 2004:163-165.

［4］ 李玉红， 芮建中， 周永刚， 等. 国人丙泊酚药代动力学参数.中华麻醉学杂志， 2003， 23（3）:173-177.

［5］ Miller RD.Anesthesia， 5th ed.New York: Churchill Livingstone，2001:253-362.

［6］ 郭旋， 吴品雯， 张洪林， 等.国人丙泊酚ED50和EC50的测定及年龄的影响.临床麻醉学杂志， 2002， 18（7）:359-361.

Determination of median effective dose of propofol in inhibition of mall dose ketamine excited circulation by sequential method

CAO Fei, WANG Yu-heng, LUN Ming-hui, et al.
Department of Anesthesiology, Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College, Shenyang 110024, China

ObjectiveTo determine the median effective dose （ED50） of propofol in inhibition of mall dose ketamine excited circulation by sequential method.MethodsThere were 21 cases of general anesthesia.Sequential method medication principle was propofol dose increasing by geometric progression with the common ratio as 1.2， and the initial dose was 0.5 mg/kg.Propofol dose was adjusted by changes of blood pressure and pulse after intravenous injection of ketamine.Records were made at each time point for blood pressure， pulse， SpO2，and observer assessment of sedation （OAA/S）.ED50was calculated by weighted mean method.ResultsThe ED50of propofol in inhibition of mall dose ketamine excited circulation was 0.56 mg/kg， and 95% confidence interval was （0.54， 0.62）.ConclusionPropofol can effectively inhibit the sympathetic excitatory effect of small-dose ketamine.Combined application of the two drugs can make blood pressure and pulse stable with mild respiratory depression.

Propofol; Ketamine; Median effective dose; Sequential method; Intravenous anesthesia

lgED50=Σnx/Σn

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.07.004

2014-11-17］

110024 沈阳医学院附属中心医院麻醉科

曹飞