白金胶囊对CUMS诱导的抑郁症大鼠模型行为学及脑内单胺类神经递质的影响

张 荣，董世芬，倪博然，王志清，倪 健，孙建宁

(1．北京中医药大学中药学院，北京 100102;2．北京中医药大学基础医学院，北京 100029）

白金胶囊对CUMS诱导的抑郁症大鼠模型行为学及脑内单胺类神经递质的影响

张 荣1，董世芬1，倪博然2，王志清1，倪 健1，孙建宁1

(1．北京中医药大学中药学院，北京 100102;2．北京中医药大学基础医学院，北京 100029）

目的观察白金胶囊对慢性不可预知温和应激(CUMS）致抑郁症大鼠模型行为学及脑内单胺类神经递质的影响。方法采用慢性不可预知温和应激结合孤养的方法建立抑郁症大鼠模型，造模7周后，采用白金胶囊(12．6 g/kg、4．2 g/kg、1．4 g/kg）和盐酸氟西汀(3．5 mg/kg）连续灌胃4周进行治疗，给药期间继续实施应激方案，共计11周，另设正常对照组，常规饲养。监测糖水偏嗜度、以及动物在旷场中的水平运动、垂直运动等行为学指标;实验终点，采用高效液相－电化学法测定大鼠脑皮层、海马部位单胺类神经递质(5－HT、DA、NE及其代谢产物）的水平。结果 与正常对照组比较，模型大鼠造模7周后，体重、糖水消耗百分比、旷场水平运动和垂直活动明显降低(P＜0．05，P＜0．01）;与模型组比较，白金胶囊连续给药4周后，各剂量可显著增加糖水消耗百分比，旷场水平运动距离和垂直运动次数(P＜0．05，P＜0．01），改善抑郁动物行为学;可升高抑郁模型脑皮层中5－HT、DA以及NE的含量(P＜0．05）。结论白金胶囊可改善CUMS致抑郁症大鼠模型的行为学异常，作用机制可能与增加脑皮层中单胺类神经递质含量有关。

白金胶囊;抑郁症;慢性不可预知温和应激;神经递质

随着现代社会竞争压力的增加，抑郁症发病率也呈逐年上升趋势。世界卫生组织(WHO）报道，2012年全球患有抑郁症的人数达到3．5亿。到2020年，抑郁症将成为全球导致残疾的第二大因素［1］，抑郁症已经成为危害世界公众健康的高发疾病之一［2］。

单胺类递质假说是迄今研究最多最深入的抑郁症发病机制之一，该假说认为脑内5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT）、多巴胺(dopamine，DA）、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE）等神经递质含量不足或功能低下可导致抑郁［3］。临床抑郁症治疗多采用三环类(TCAs）、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs）、5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs）等，其抗抑郁机制以5－HT、NE和DA等单胺受体为靶标，副作用较多［4］，如SNRIs类药物可引发患者头晕、恶心;四环类更易引发头痛等缺点［5－6］。因此，研究开发副作用小，疗效好的抗抑郁药具有重要的意义。

白金胶囊是由白芍、合欢花、郁金等四味中药组成，具有解郁安神的功效，临床上主要用于治疗抑郁症等疾病［7］。本研究采用慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS）结合孤养的方法建立抑郁症大鼠模型，给予白金胶囊和选择性5－羟色胺再摄取抑制剂盐酸氟西汀治疗，并在治疗过程中对大鼠行为学进行动态监测，治疗结束后应用高效液相－电化学法分析海马、脑皮层中神经单胺类物质5－HT、NE、DA及其代谢产物的含量，以期阐明白金胶囊的抗抑郁作用机制。

1 材料和方法

1.1 实验动物

SPF级SD大鼠，72只，雌雄各半，体重120～150 g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供【SCXK(京）2012～0001】，实验动物使用许可证号【SYXK(京）2011～0024】，室温为(23±2）℃，相对湿度为(65±5）%，实验前动物适应性饲养1周，自由摄取食水。

1.2 药品与试剂

受试药：白金胶囊，黄色粉末，由北京中医药大学中药制剂系提供，临床人用量为0．6 g/kg，大鼠受试剂量根据临床人用量分别设为12．6 g/kg，4．2 g/ kg，1．4 g/kg，其中4．2 g/kg为临床等效剂量;阳性对照药：盐酸氟西汀分散片，PATHEON FRANCE有限公司产品，批号4086A，大鼠灌胃给药剂量为3．5 mg/kg。上述药物临用时以水配成所需浓度的混悬液，均灌胃(i．g．）给药。

5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT），批号# 030M12681V;5－羟吲哚乙酸(5－hydroxy－indole－acetic acid，5－HIAA），批号#BCBL9722V;去甲肾上腺素(norepinephrine，NE），批号 SLBF3808V;多巴胺(dopamine，DA），批号P500090;3，4－二羟苯乙酸(3，4－dihydroxyphenyl－aceticacid， DOPAC）， 批 号1451791V，高香草酸(homovanillic acid，HVA），批号306081;以上试剂为标品，仅供含量测定用;均购自SIGMA公司。甲醇为色谱纯 (ThermoFisher Scientific，USA），其他试剂为分析纯。

1.3 主要仪器

Alliance 2695高效液相色谱仪，ECD2465电化学检测器，玻碳工作电极和银/氯化银(Ag/AgCl）参比电极，JY88－IIN超声细胞粉碎机。色谱柱为Atlantisd C18(3 μm，2．1 mm×150 mm）。循环水式多用真空泵，Heraeus Fresco 21高速冷冻离心机，PHS－3B精密PH计，JA1103N分析天平，自制敞箱(80cm×80cm×40cm），小动物行为分析系统(Ethovision XT 9）。

1.4 动物分组及给药

大鼠置于自然昼夜节律光照条件下，适应性饲养1周，6只/笼。1周后根据体重和旷场实验结果随机分为正常对照组和应激模型组，正常对照组大鼠6只/笼，模型组大鼠均单笼饲养。模型组大鼠造模7周后，按体重和旷场实验结果随机分为应激模型组，模型+盐酸氟西汀组，模型+白金胶囊高、中、低剂量组，动物仍保持单笼饲养，正常对照组大鼠饲养方式不变。

造模第8周开始，进行灌胃给药，正常对照组和应激模型组每日灌胃蒸馏水，模型+盐酸氟西汀组每日灌胃盐酸氟西汀3．5 mg/kg，模型+白金胶囊高、中、低剂量组每日灌胃白金胶囊溶液(12．6 g/ kg、4．2 g/kg、1．4 g/kg），给药体积10 mL/kg，连续给药4周。

1.5 动物模型的建立

根据 Katz、Willner［8－9］的应激方法稍作改动。应激方法如下：禁食(24 h）、禁水(24 h）、夹尾(1 min）、热应激(45℃，5 min）、潮湿垫料(24 h）、昼夜颠倒(24 h）、冰水游泳(4℃，5 min）、常温游泳(23℃，10 min）。除对照组外，应激组大鼠每天被迫接受应激，每日1种应激，连续处理11周。于实验前随机抽取每日刺激方式，避免同一种应激方式连续使用。

1.6 行为学检测

1．6．1 体重测定

分别在大鼠分组前、造模3周、7周以及11周对大鼠进行体重测定。

1．6．2 旷场实验

将动物置于高40 cm，边长80 cm，四周及底部均为黑色的封闭方形旷场中心位置，适应5 min后，用摄像系统观察并记录动物在旷场内5 min的行为表现，包括水平活动距离，垂直运动次数，其中水平活动距离可以通过行为学分析系统获得数据。分别于大鼠分组前、造模3周、7周以及11周对大鼠进行水平运动和垂直运动的测定。

1．6．3 糖水消耗实验

开始造模前1周对大鼠进行1%糖水偏好训练。于造模开始前进行第1次糖水偏好度测试。糖水偏好训练和测试均于大鼠禁水22 h后，测定2 h内饮用量(中途1 h时交换瓶子位置）。计算糖水偏嗜度，计算公式如下：

糖水偏嗜度(%）=糖水消耗/总液体消耗×100%。

1.7 脑组织单胺类递质的检测

各组大鼠末次给药30 min后处死，冰上迅速剥离大脑皮层和海马部位，称重后加入500 μL 0．1 mol/L HClO4(含0．3 mmol/L Na2EDTA，0．5 mmol无水亚硫酸钠，4℃预冷），超声匀浆，10000 r/min高速离心10 min，取上清200 μL，10000 r/min再次离心10 min，取20 μL进样检测单胺类神经递质及其主要代谢产物的浓度，包括 5－HT，5－HIAA，DA，HVA，DOPAC，NE。待测样品于－80℃保存。

1.8统计学处理

所有结果用以均数±标准差(x－±s）表示。统计分析软件为 SPSS 17．0，采用单因素方差分析(one－way ANOVA）统计，用LSD检验比较两组间的差异。

2 结果

2.1 CUMS实施0周、3周以及7周的行为学研究结果

2．1．1 CUMS实施0周、3周以及7周大鼠体重变化结果

与正常对照组相比，实验第3周，模型组大鼠体重无显著差异;实验第7周时，模型大鼠的体重显著降低(P＜0．01），结果见表1。

2．1．2 CUMS实施0周、3周以及7周大鼠糖水偏嗜度变化结果

与正常对照组相比，实验第3周模型组大鼠糖水偏嗜度无显著差异，造模7周时，模型组大鼠糖水偏嗜度明显降低(P＜0．01），提示CUMS实施7周后已引起动物快感缺失的症状，结果见表2。

表1 CUMS实施0周、3周以及7周大鼠体重变化结果Tab．1 The body weight changes of rats with CUMS induction at the week 0，3，7

2．1．3 CUMS实施0周、3周以及7周大鼠旷场水平运动和垂直运动变化结果

与正常对照组相比，实验第7周时，模型组大鼠水平运动和垂直运动显著降低(P＜0．01），提示CUMS复制抑郁大鼠模型成功，已引起动物的抑郁症状如自主活动减少、对外界新鲜环境探知欲望降低等，结果见表3。

2.2 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型行为学的影响

2．2．1 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型体重、糖水偏嗜度的影响

研究报道，慢性应激造模成功后，即使3周不进行应激刺激，动物仍保持行为学异常［10］。为避免动物在治疗期间自行恢复，对模型动物进行为期4周的治疗过程中，除正常对照组外，其余各组仍然进行应激刺激。结果显示，与正常对照组相比，造模11周后，模型组大鼠的体重、糖水百分比持续降低(P＜0．05，P＜0．01）;与模型组相比，白金胶囊给药4周后，12．6 g/kg、4．2 g/kg以及1．4 g/kg组可显著升高抑郁模型大鼠糖水偏嗜度(P＜0．05，P＜0．01），但对大鼠体重无显著影响，结果见表4。

2．2．2 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型旷场水平运动和垂直运动的影响

结果显示，与正常对照组相比，造模11周后，模型组大鼠水平运动距离、垂直运动次数仍表现为降低(P＜0．01），提示该模型持续保持抑郁状态［8］。与模型组相比，白金胶囊给药4周后，12．6 g/kg、4．2 g/kg以及1．4 g/kg组可改善抑郁模型大鼠水平运动距离缩短、垂直运动次数减少行为学指标，有显著性差异(P＜0．01），提示白金胶囊具有抗抑郁作用，结果见表5。

表2 CUMS实施0周、3周以及7周大鼠糖水偏嗜度变化结果Tab．2 The sucrose percentage changes of rats with CUMS induction at the week 0，3，7

表3 CUMS实施0周、3周以及7周大鼠旷场水平运动和垂直运动变化结果Tab．3 The changes of horizontal motion and vertical motion of rats with CUMS induction at the week 0，3，7

表4 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型体重、糖水偏嗜度的影响Tab．4 The effects of baijin capsule on weight，sucrose percentage indepression rat model induced by CUMS

表5 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型旷场水平运动和垂直运动的影响Tab．5 The effects of Baijin capsule on horizontal motion，vertical movement in depression rat model induced by CUMS

2.3 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型脑内单胺类神经递质的影响

2．3．1 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型脑皮层单胺类神经递质的影响

与正常对照组相比，模型组大鼠脑皮层5－HT、 DA、NE的含量明显降低(P＜0．05）;与模型组相比，白金胶囊4．2 g/kg剂量组可显著升高抑郁大鼠脑皮层中5－HT、DA以及NE的含量(P＜0．05，P＜0．01），1．4 g/kg剂量组可显著升高抑郁大鼠脑皮层中5－HT和DA的含量(P＜0．05），结果见表6。

表6 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型脑皮层单胺类神经递质的影响Tab．6 The effects of baijin capsule on monoamine neurotransmitters concentration in cerebral cortex in depression rat model induced by CUMS

2．3．2 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型海马单胺类神经递质的影响

与正常对照组相比，模型组大鼠海马中5－HT和5－HIAA的含量明显降低(P＜0．05，P＜0．01）;与模型组相比，白金胶囊4．2 g/kg剂量组可升高抑郁大鼠海马中5－HIAA的含量(P＜0．05），结果见表7。

表7 白金胶囊干预对CUMS致抑郁症大鼠模型海马单胺类神经递质的影响Tab．7 The effects of baijin Capsule on monoamine neurotransmitters concentration in hippocampus in depression rat model induced by CUMS+

3 讨论

抑郁症是一种以心境低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍疾病，具有患病率高、复发率高、致残率高和致死率高等特点，被称为“第一心理杀手”。因此，国内外学者们对抑郁症的研究越来越受到重视，准确可靠的疾病动物模型对药物的治疗效果的评价有重要的意义，而且有益于揭示抑郁症的发病机制。

CUMS模型是由Willner提出，模型中应激源不可预知性和多样性是造模成功的关键，并且应激因子强度较低，与实际生活中长期遭受低水平应激导致的抑郁症病理生理机制相似。此外，此模型具有较高的有效性，可持续时间较长，并且抗抑郁药物在该模型的治疗时程与临床抑郁患者的治疗时程相似(通常为2～5周）［11］。因此该模型被广泛用于抑郁症病理机制以及抗抑郁药物的研究。

大鼠对糖水消耗量反映了对奖赏系统的反应性，本实验造模7周后，模型大鼠糖水偏嗜度明显降低，表现出了临床抑郁症患者的核心症状—快感缺失［12－14］。旷场实验常用来评价应激的有效性，其中水平运动反映了模型的自主活动性，垂直运动反映了模型对外界新鲜环境的探知欲望，实验结果显示，造模7周后，与正常对照组比较，模型大鼠水平运动距离以及垂直运动次数显著降低，表明抑郁动物模型自主活动减少，探知欲望降低，说明慢性不可预知应激模型可成功复制抑郁症。研究表明大多数抗抑郁药物可逆转上述行为学，而无抗抑郁作用的药物对该行为学无效［8］，模型大鼠经过4周治疗显示，白金胶囊可逆转上述模型大鼠行为学改变，提示白金胶囊具有抗抑郁作用。

海马和皮层是调节情绪的重要脑区，也是参与下丘脑－垂体－肾上腺(HPA）轴监管系统和应激反射的大脑结构［15］。应激导致抑郁大鼠皮层和海马5－HT、DA等多种神经递质以及受体失调［16］，还能引起结构和功能的改变。研究表明，慢性应激可导致大鼠海马锥体细胞树突总长度缩短和树突分支减少，伴随着突触神经元可塑性损伤和认知功能障碍;而前额皮质突触形态改变比海马更明显，显然，慢性应激也会引起前额皮质锥体细胞树突缩短，前额皮质突触蛋白基因上调［17］。抑郁症患者海马体积缩小、神经元损伤，皮层厚度、灰质密度减少。总之，应激引起海马和皮质结构与功能变化是抑郁症发生的重要因素。

5－HT是脑内重要的单胺类神经递质，主要参与5－HT主要参与情绪、体温、摄食、认知、睡眠等功能的调控作用［18－20］。5－HT耗竭能使抑郁病情加剧，且5－HT含量降低程度与病情的严重程度成正比。大量临床研究发现，抑郁患者脑内以及慢性应激动物模型海马、前额叶皮质中腺苷酸环化酶(AC）活性降低，cAMP和PKA水平降低，从而导致cAMP信号通路下调;大多数一线抗抑郁药物如氟西汀、帕罗西汀等通过作用于5－HT1A受体，减少突触前膜5－HT的释放，增加突触后膜5－HT受体敏感性，升高突触间隙5－HT水平，上调cAMP信号通路，达到抗抑郁作用，由于突触前膜5－HT1A自受体对5－HT系统负反馈调节，从而造成起效时间延迟［21］，致使在2～4周后才发挥抗抑郁作用，这不仅导致抑郁病情不能得到及时的改善，长期服用这些西药还会产生严重的副作用，甚至增加患者自杀的几率［22］。DA既是儿茶酚胺类递质，又是奖赏系统中最关键的递质，主要参与情感、运动、摄食和体重多个环节的调控［23］。有研究表明，应激可导致动物伏隔核、海马以及前额叶DA、DOPAC、HVA含量下降以及多巴胺D2受体、多巴胺D3受体表达下调;还能增加动物对精神类药物的依赖性。中药作用靶点多，不仅可以增加5－HT、DA系统功能达到抗抑郁作用，还能通过调控HPA轴、脑源性神经生长因子进行抗抑郁，副作用小，成为研究的重点。

本研究中，遭受应激的大鼠脑皮层中5－HT、DA、NE以及海马组织中5－HT、5－HIAA的含量显著降低，而经过4周治疗后，白金胶囊可显著升高大鼠皮层中5－HT、DA以及NE的含量。研究表明，5－HT可影响DA神经元的活性，增加DA的含量，并且DA以及受体分布密集的脑区也发现有大量5－HT受体存在［24］，因此推测白金胶囊抗抑郁作用机制可能与影响中枢5－HT能神经系统作用，增加皮层单胺类神经递质5－HT、DA以及NE的含量有关。

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The pharmacodynamic research of baijin capsule on depression in chronic unpredictable mild stress rats

ZHANG Rong1，DONG Shi－fen1，NI Bo－ran2，WANG Zhi－qing1，NI Jian1，SUN Jian－ning1
(1．School of Chinese MateriaMedica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100102，China; 2．School of Basic Medical Sciences，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Objective To evaluate the effects of baijin capsule on behavioral changes and monoamine neurotransmitters concentration in chronic unpredictable mild stress(CUMS）depression rat model．Methods The depression rat model was induced by11－week chronic unpredictable mild stress combining with solitary．After the model were established，rats were given the decoction of baijin capsule(12．6 g/kg，4．2 g/kg，1．4 g/kg）or fluoxetine hydrochloride(3．5 mg/kg）by intragastricfor 4 weeks．During the experiment period，sucrose consumption and open－field experiment were conducted to monitor the behavior of rats，such as sucrose consumption percentage，horizontal motion，and vertical motion．At the end of the experiment，the levels of the monoamine neurotransmitters in the cerebral cortex and hippocampus were analyzed by method of high performance liquid chromatography－electrochemistry．Results Comparedwith the normal group，the weight，horizontal displacement distance，vertical movement times，and sucrose consumption percentage of rats in model group decreased significantly after stimulated with CUMS and solitary for 7 weeks(P＜0．05，P＜0．01）．Compared with model group，consecutively administrated for 4 weeks，horizontal displacement distance，vertical movement times，and the percentage in sugar water consumption significantly increased with the treatment of baijin capsule (P＜0．05，P＜0．01）．Meanwhile，the content of norepinephrine(NE），dopamine(DA），and 5－hydroxytryptamine(5－HT）in the cortex were significantly increased in rats of the baijin capsule(P＜0．05）．Conclusions The results indicated that baijin capsule improved the behavioral disturbances in depression rat model，which were related to enhancement of the concentration of monoamine neurotransmitters in the cortex．

Baijin capsule;Depression;Chronic unpredictable mild stress;Neurotransmitter

R－332

A

1671－7856(2015）07－0046－07

10．3969．j．issn．1671．7856．2015．007．010

国家自然科学基金面上项目(81173563）;国家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09103201－026）;北京中医药大学在读研究生资助项目(2015－JYB－XS084）。

张荣(1990－），女，硕士生，研究方向：中药神经精神药理研究。

孙建宁(1952－），女，教授，博士生导师，研究方向：中药防治重大疾病创新药物研究，E－mail：jn_sun@sina．com。

2015－07－02