三乙醇胺与氧疗在防治局部中晚期鼻咽癌放射性皮肤损伤的疗效比较

李中文　汤明　邹彦

摘要：目的 比较两种不同方法预防和治疗局部中晚期鼻咽癌同期放化疗中放射性皮肤损伤的疗效。方法 将85例行根治性放射治疗+同期化疗的局部中晚期鼻咽癌患者随机分为两组，A组：比亚芬；B组：氧疗。结果 两组患者的急性放射性皮肤损伤发生率为100%，其中A组I°、II°、III°、IV°发生率分别为14.0%、69.8%、16.2%、0%。B组I°、II°、III°、IV°发生率分别为11.9%、47.6%、38.1%、2.4%。A组急性放射性皮肤损伤程度明显分别低于B组（P<0.05）。同时，A组II度以上急性放射性皮损持续天数明显较B组缩短（P<0.05）。最后两组患者慢性放射性皮肤损伤发生率100%，A组I°、II°、III°、IV°发生率分别为60.5%、34.9%、4.6%、0%。B组I°、II°、III°、IV°发生率分别为31.0%、42.9%、23.8%、2.3%。A组慢放射性皮肤损伤程度明显分别低于B组（P<0.05）。结论 三乙醇胺乳膏（比亚芬）相比氧疗在鼻咽癌放射性皮肤损伤中有更好的治疗、保护作用。

关键词：鼻咽癌；放射性皮肤损伤；三乙醇胺乳膏；氧疗

Abstract：Objective Two different methods in the prevention and treatment of local middle-late nasopharyngeal carcinoma（NPC）radiation and chemotherapy curative effect analysis of radioactivity skin damage. Methods Using part of the 85 cases need radical radiotherapy and chemotherapy in the same period of middle-late nasopharyngeal carcinoma patients were randomly divided into two groups，Group A：trolamine therapy；Group B：oxygen therapy.Results Two groups of patients with acute radiation skin injury incidence was 100%，among them A group I°，II°，III°，IV°rate were 14.0%，69.8%，0.0%and 0.0%respectively.Group B I°，II°，III°，IV°rates were11.9%，47.6%，38.1%，2.4%respectively.；Acute radioactive skin lesions of group A was significantly lower than that of group B and C，respectively（P<0.05）.At the same time，Group A II degree above acute radioactive skin last days obviously shortened in the B group（P<0.05）.The last，two groups of patients with chronic radiation 100%incidence of skin damage，A group I°，II°，III°，IV°rate were60.5%，34.9%，4.6%and 0.0%respectively；Group B I°，II°，III°，IV°rates were 31.0%，42.9%，23.8%，2.3%respectively.Group A slow radioactive skin lesions was significantly lower than that of group B respectively（P<0.05）.Conclusion Trolamine cream in nasopharyngeal carcinoma radioactive skin damage have better treatment and protection.

Key words：Nasopharyngeal carcinoma；Radioactivity skin damage；Trolamine cream；Oxygen cure

鼻咽癌的高发区在我国的南方地区。放射治疗是其主要的治疗方法；5年生存率较高[1-2]。但是，放射治疗所带来的急慢性毒副反应也不容忽视。其中，最常见的毒副反应是放射性皮肤损伤。放射性皮肤损伤分为急性和慢性；急性放射性皮损又称为急性放射性皮炎，慢性放射性皮损主要有放射性色素沉着、放射性皮肤纤维化、放射性溃疡等[1]。放射性皮肤损伤不仅使得患者生活质量下降；同时也有部分患者因为急性放射性皮肤损伤延误甚至终止治疗。尽量减轻放射性皮肤损伤是各个治疗中心的重要议题。近年来大量文献报道三乙醇胺乳膏（比亚芬）应用在预防和治疗放射性皮肤损伤方面起到一定的作用[3-5]。我院应用三乙醇胺乳膏和氧疗两种不同方法预防和治疗鼻咽癌皮肤放射性损伤，具体情况汇报如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 2006年6月～2010年9月，遵义医学院附属医院肿瘤医院收治的鼻咽癌初诊患者。

1.1.1筛选标准 ①鼻咽病理活检证实为鼻咽非角化型或者角化型鳞状细胞癌；②根据UICC第六版2002分期分期符合III、IVa、IVb期鼻咽癌患者。

1.1.2剔除标准 ①年龄大于70岁；②心肝肺等重要器官功能障碍，不能耐受全程同期放化疗者。

1.2放化疗方法 所有患者行根治性放疗+同期化疗。放射治疗采用IMRT技术放疗。同期化疗用药为顺铂（DDP）。

1.2.1放疗靶区 放疗靶区勾画主要包括鼻咽部原发肿瘤靶区（GTVnx）、颈部转移淋巴结（GTVnd）、临床靶区1（CTV1）、临床靶区2（CTV2）、计划靶区（PTV）。具体参照ICRU60号报告的标准：根据CT或者MRI勾画GTVnx和GTVnd；CTV1范围为GTVnx外扩5～10mm，并包括颈部转移淋巴结引流的下一区；CTV2范围为除CTV1以外的其他需要预防照射的颈部淋巴结引流区；PTV为GTV、CTV1、CTV2等外扩3mm。放疗剂量设定：T1～2患者PGTVnx总剂量69.96Gy（2.12Gy x 33f）；T3～4患者PGTVnv总剂量73.92Gy（2.24Gy x 33f）；GTVnd总剂量69.96Gy（2.12Gy x 33f）；PTV1总剂量60.06Gy（1.82Gy x 33f）；PTV2总剂量50.96Gy（1.82Gy x 28f）。

正常组织的勾画主要包括：脑干、脊髓、晶体、视神经、视交叉、垂体、颞叶、腮腺、颞颌关节、下颌骨等[2]。正常组织受照射剂量控制在耐受剂量下。

1.2.2同期化疗方案 顺铂30mg/m2·w，放疗开始第1d行第1次同期化疗，以后1次/w，至放疗结束。

1.3分组与放射性皮损防治方法

1.3.1分组 充分告知、知情同意的情况下，符合条件的患者有85例；随机原则分成两组；A组患者43例，给予乙醇胺乳膏（比亚芬）外涂；B组42例，给予氧疗放疗区皮肤。

1.3.2放射性皮损防治方法 A组患者从放疗开始外涂乙醇胺乳膏（比亚芬），将药物均匀的涂抹放疗区皮肤，适当超出放疗区皮肤边界约1～3cm，药物涂抹厚度约1～3m，随之轻揉药物区皮肤，直到药物完全被皮肤吸收[6]；早中晚3次/d，但是放疗前2h不涂药；急性放射性皮肤损伤消失时终止涂抹。

B组患者氧疗的方法是利用我院的中心供养系统，去除湿化瓶中的蒸馏水，直接接吸氧管，然后对着放疗区皮肤依次吹氧，氧流量为4～5L/min；3次/d。氧疗开始的时间为皮肤出现I°急性皮肤放射性损伤时，急性放射性皮肤损伤消失时终止[7]。

II°以上急性皮肤放射性损伤（湿性蜕皮）时，先用生理盐水清洗蜕皮区域，剪除蜕皮，再外涂比亚芬或者氧疗。III°、IV°合并感染患者，取局部分泌物培养，根据药敏选用适合抗菌药。

所有患者急性放射性皮肤损伤恢复I°及以下允许出院。85例患者中有5例出院时有I°急性放射性皮肤损伤，通过门诊随诊至愈合；随诊最长时间为出院后5d急性皮肤放射性损伤消失。

1.4放射性皮肤损伤的评估和记录

1.4.1放射性皮肤损伤评估标准

1.4.1.1急性放射性皮肤损伤诊断标准 急性放射性皮肤损伤根据美国放射肿瘤学研究中心（RTOG）皮肤急性放射性损伤分级标准判定。分为V度：0度，无变化；I度，滤泡样暗色红斑/脱发/干性脱皮/；II度，触痛性或鲜色红斑，片状湿性脱皮/中度水肿；III度，皮肤皱褶以外部位的融合的湿性脱皮，凹陷性水肿；IV度，溃疡、出血、坏死[1]。

1.4.1.2慢性放射性皮肤损伤诊断标准 慢性放射性皮肤损伤根据根据美国放射肿瘤学研究中心和欧洲放射肿瘤学会（RTOG/EORTC）皮肤晚期放射性损伤分级标准判定。分为VI度：0度，无；I度，轻度萎缩，色素沉着，部分脱发；II度，片状萎缩，部分毛细血管扩张，完全脱发；III度，明显萎缩，显著毛细血管扩张；IV度，溃疡；V度，死于放射晚期反应[1]。

1.4.2疗效观察记录 急性放射性皮肤损伤观察时间：放疗开始至急性皮肤放射性损伤愈合为止，每天体格检查放疗区皮肤，并按照皮肤急性放射性损伤分级标准评估、如实记录。对于放疗结束时放射性皮炎仍然没有消失的并要求出院的患者，采用每日门诊随诊观察，记录。慢性放射性皮肤损伤观察时间：放疗结束后3月、6月分别随诊，并按照慢性放射性皮肤损伤分度标准记录。

1.5统计分析 应用采用SPSS18.0统计分析软件包进行统计分析。组间性别构成采用 χ2检验；年龄经正态性检验后，用采用 x±s表示，组间比较采用方差分析t检验；皮损持续时间经正态性检验后，采用M（p25，p75）表示，组间比较采用秩和检验；组间性别构成采用χ2 检验；组间病例分期比较，皮炎构成比较采用秩和检验；皮损持续时间经正态性检验后，用M（p25，p75）表示，组间比较采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1研究对象一般资料 我治疗组共收治符合条件局部中晚期鼻咽癌（III、IVa、IVb期）患者85例，其中男性80例，女性5例。年龄为27～68岁，平均年龄为47.2岁（见表1）。

从表1可以看出A、B2组病例数、性别、平均年龄等数据差异较小，经过统计分析发现两组间没有明显的差异性（均P>0.05）。

放射性皮肤损伤最严重的部位往往发生在颈部褶皱较多的区域，因此颈部的放疗剂量和范围和N分期密切相关；我们作了N分期和TNM分期的分析，从表中数据显示差异不大；相关统计分析结果显示，两组间没有明显的差异性（P>0.05）。

2.2两组患者急性放射性皮肤损伤发生情况分析 表2可以看出，A组患者大部分只有I°、II°急性放射性皮肤损伤；没有1例IV°发生。而B组患者大部分有II°、III°急性放射性皮肤损伤，有1例IV°发生。A、B2组急性放射性皮肤损伤I°、II°、III°、IV°发生的病例数构成情况存在很大的差异，经过相关统计分析发现A组较B组轻，具有统计学意义（P<0.05）。

2.3两组急性放射性皮损平均持续天数比较 表3数据可以看出，A组急性放射性皮肤损伤治愈天数与B组比较有很大的差异；经过相关统计分析发现A组急性放射性皮肤损伤愈合时间较B组短，具有统计学意义（P<0.05）。

2.4慢性放射性皮肤损伤比较 从表4数据可以看出，A组慢性放射性皮肤损伤与B组在构成情况上有很大的差异。A组主要发生I、II度慢性放射性皮肤损伤；B组II度以上慢性放射性皮肤损伤病例数明显多于A组。经过相关统计分析发现II度以上慢性放射性皮肤损伤A组较B组少，具有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

鼻咽癌的发生有明显的区域性和种族聚集性。东南亚发病率相对较高。而中国的南部地区如：广东、广西、福建等地区发病率最高[1]。其主要治疗手段是放射治疗。由于鼻咽癌发生隐蔽，早期症状不明显，初诊时以中晚期居多。中晚期鼻咽癌的治疗标准治疗模式为同期放化疗；放疗目前应用较多的是调强适形放疗技术（IMRT），同期化疗方案为顺铂30mg/m2的同期化疗，疗效肯定。颈部淋巴结部分或者全部区域的预防和治疗性照射是鼻咽癌放射治疗范围的重要组成部分；同时，颈部皮肤皱褶较多，往往是鼻咽癌放疗放射性皮肤损伤最严重的部位。

放射性皮肤损伤分为急性和慢性。鼻咽癌放疗中最常见的毒副反应是急性放射性皮肤损伤。急性放射性皮肤损伤在照射剂量3Gy以上就可能发生。影响急性放射性皮肤损伤的发生率和严重程度的因素很多，主要有性别、年龄、照射总剂量、单次剂量、射线种类等[8]。本研究两组在性别、年龄经过统计学分析，经过相关统计资料分析，没有明显的差异性（P>0.05）。鼻咽癌的急性皮肤放射性损伤最严重的部位往往发生在颈部。这和颈部的解剖、生理特点密切相关。照射的总剂量和照射范围的大小又是影响皮肤放射性损伤的重要因素。对此我们作了相关因素的统计分析，主要包括TNM分期中的N分期情况和总的分期III、IV期患者例数统计分析，均未发现有明显的差异性（P>0.05）。

急性放射性皮肤损伤发生机理研究很多，可以概括为皮肤真皮层干细胞在受到放射线照射后DNA部分或者全部断裂，不可逆损伤；早期射线造成小血管扩张充血，随后血栓形成管腔狭窄、阻塞，组织缺血、缺氧，出现皮肤损伤反应[9-10]。严重者甚至造成正常组织功能障碍，降低患者生活质量。

慢性放射性皮肤损伤在照射剂量15Gy以上就可以发生。其发生率和严重程度主要的影响因素是急性放射性皮肤损伤的严重程度和处理情况。慢性放射性皮肤损伤的发生机制和部分细胞转导通路以及细胞因子的释放有关。主要包括TGF-β/Smad3信号转导通路、Wnt/β-catenin、结缔组织生长因子（CTGF）、白介素-1（IL-1）等有关[11-12]。

临床上常用比亚芬预防和治疗急性放射性皮肤损伤。比亚芬是一种主要有效成分为三乙醇胺的乳膏。其作用机理主要包括：①通过皮肤渗透到皮下，从而达到深部水合、保湿作用，改善皮肤微环境，利于皮肤自我修复；②渗透和毛细作用原理，利于皮肤的清洁和引流；③促进局部血流，便于带走局部的分泌物和有害物质；④降低局部IL-6，增加IL-1的含量，利于成纤维细胞生存。

由于氧疗具有方便、廉价、便于操作等有点；大量应用于新生儿红臀、表浅溃疡、静脉输液外渗、烧伤等[13-15]。但是，关于氧疗在急性放射性皮肤损伤方面应用的报道不多[16]。我院应用氧疗治疗急性放射性皮肤损伤多年，取得一定的效果。

本研究的出发点通过比较氧疗和乙醇胺乳膏（比亚芬）在预防和治疗放射性皮肤损伤方面的疗效。期待找到更好的减少II度以上放射性皮肤损伤的方法。在急性放射性皮肤损伤方面，①通过对比两种不同方法II°以上急性放射性损伤的发生率，②放射性皮肤损伤治疗后的愈合时间。表2结果发现II°以上急性放射性皮肤损伤的发生病例A组（比亚芬组）明显少于B组（氧疗组），相关统计分析，有统计学意义（P<0.05）。表3结果表明急性放射性皮肤损伤愈合时间天数明显较B组有所缩短，经过相关统计分析，有统计学意义（P<0.05）。

慢性放射性皮肤损伤方面，表4数据可以看出慢性放射性皮肤损伤的分布，A组主要集中分布在I°、II°，没有1例IV°发生；B组主要发生在II°、III°，并出现1例IV°；经过统计分析，有统计学意义（P<0.05）。因此，相比氧疗，比亚芬在预防和治疗急性放射性皮肤损伤方面有更好的疗效。

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编辑/苏小梅