FGF19与多囊卵巢综合征相关性研究

杨春燕　钟雪梅泸州医学院,四川泸州　646000

FGF19与多囊卵巢综合征相关性研究

杨春燕钟雪梅
泸州医学院,四川泸州646000

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种在育龄期妇女中比较常见的内分泌紊乱性疾病。PCOS与生殖系统及代谢紊乱有关,具有肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等心血管疾病( CVD)的高危因素, 其远期CVD风险增高。成纤维细胞生长因子19(FGF19)是新近发现的能够调节糖脂代谢、胆汁酸代谢,提高能量代谢,调节胆囊充盈等的内分泌激素。FGF19可能通过调节糖脂代谢逆转高脂肪饮食(HFD)引起的体重增加、肝脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和血脂水平的增加等。推测FGF19可通过调节糖脂代谢降低体重、血脂水平及改善葡萄糖利用、胰岛素敏感性等在PCOS发生发展中起着一定的作用,为PCOS提供一种新的治疗靶点,本文就此做一综述。

成纤维细胞生长因子19 多囊卵巢综合征新陈代谢肝细胞增殖

多囊卵巢综合征是以持续性无排卵、高雄激素血症及胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱症候群,可表现为月经异常、停止排卵、痤疮、肥胖、多毛、糖耐量异常、高胰岛素血症、高脂血症及子宫内膜增生等[1]。而现在公认的是PCOS患者患糖尿病、心血管疾病等代谢综合征风险性增高。成纤维细胞生长因子19家族,包括FGF19、FGF21及FGF23, 是一组涉及多种代谢调节的内分泌因子[2]。有研究表明在2型糖尿病和肥胖患者中,血清FGF19水平较低[3]。冠状动脉造影和Gensini(冠状动脉狭窄程度积分)评分表明冠状动脉疾病的存在和严重性与FGF19水平下降有关[4]。Marcelin等[5]研究表明,在肥胖和胰岛素抵抗状态时,FGF19可通过诱导ERK1/2信号和抑制AGRP/NPY的神经元活性使下丘脑弓状核发出信号,以提高外周胰岛素信号。因FGF19可有效地维持血糖、血脂和能量平衡,故有望成为治疗糖尿病和肥胖病等代谢疾病的一代新药。综上推测FGF19可通过调节糖脂代谢等在PCOS的发生发展中起着重要作用,本文就此做一简要综述。

1　FGF19　的特点

FGF19基因最早是在人类的大脑中分离出来的, 随后在成人胆囊和结肠源性细胞,胎儿皮肤、软骨、视网膜中也发现FGF19的表达, FGF19主要在肠道中表达。FGF19的基因位于染色体11q13.3上,FGF19是由216个氨基酸组成的。人类和小鼠的FGF 家族基因成员大多有 90%的同源性, 研究发现,人类FGF19 基因与小鼠FGF15 基因大约有51% 的氨基酸是相同的,且两者编码的蛋白相似,FGF15 可视为FGF19 的同源基因。

2　FGF19的生物学功能

FGF19具有与内分泌激素相似的激素样作用,即从一个组织或器官中分泌出来,运输到远处,作用于另一个组织或器官,因为FGF19与肝素蛋白多糖或肝素的亲和力弱,可穿过细胞空间间隙直接向远处扩散。FGF19 的这种激素样作用使其在多方面发挥作用。

2.1FGF19与蛋白质、糖代谢

FGF19在哺乳动物肝脏能够产生类胰岛素效应[6],促进餐后肝脏蛋白质和糖原合成,参与肝脏蛋白质代谢、糖代谢。Kir等[6]研究发现一些糖尿病小鼠模型血清中不能检测出胰岛素,机体仍可通过FGF19诱导一定的糖原合成,说明在缺乏胰岛素的情况下,FGF19仍可促进糖原合成。此外,Kir 等[6]还发现: FGF19/15 可以使高血糖小鼠的糖原合成速率增加。FGF19可通过调节环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)的酸化抑制糖异生[7],使餐后4 h内糖异生的速率始终维持在较低的水平[8]。

2.2FGF19 与脂代谢

FGF19 具有调节脂代谢的作用。与野生型小鼠相比,FGF19转基因小鼠脂肪含量减少,其血清胆固醇、甘油三酯及肝甘油三酯含量也减少[9]。由于FGF19是通过FGF19-FGFR4-β-Klotho复合物形式发挥作用[10],而FGF19受体FGFR4对肝脏胆固醇及三酰甘油的合成抑制有影响,当给予FGFR4后的小鼠,胆固醇和三酰甘油水平下降[11]。进一步证实FGF19 与脂代谢具有一定的相关性。

2.3FGF19与胆汁酸代谢

FGF19 可以下调餐后血清胆汁酸水平的上升[12]。Holt等[13]研究发现,餐后,血清胆汁酸水平升高,释放进入肠道,激活胆汁酸核受体法尼醇x,诱导FGF19 的合成和分泌,使血清胆汁酸水平降低。然而当某些患者胆汁酸吸收不良时,血清中胆汁酸水平不足不能激活FXR,使FGF19的合成和分泌受限,从而发生脂肪泄及胆汁酸合成增多[14]。

2.4FGF19有促有丝分裂作用

Strack等[15]研究发现,持续6 d注入人重组FGF19蛋白的非转基因小鼠的肝脏出现增殖现象;还发现将人FGF19基因转入小鼠体内,12 个月后,小鼠发生肝细胞癌。Miura等[16]发现,在肝细胞癌中,病理分期与FGF19 mRNA的表达密切相关,分期越高,FGF19mRNA转录就越多,而性别、年龄、分化程度、乙肝病毒感染等与FGF19 mRNA的表达没有明显相关性。研究发现经FGF19处理后的肝脏,FGFR4的激活可能与肝细胞增殖有关[17]。体外研究表明[16],在肝细胞癌中,人类重组FGF19蛋白可诱导增殖、刺激侵袭和抑制细胞凋亡。相反的,在肝细胞癌中,引入FGF19和FGFR4 siRNA可以降低增殖和增加凋亡,提示FGF19/FGFR4在肝细胞癌进展中起着重要作用。

3　FGF与PCOS

小鼠骨骼肌中转基因FGF19过度表达,导致血清中FGF19的积累,可逆转高脂肪饮食(HFD)引起的体重增加及与肥胖有关的各种代谢缺陷,包括肝脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和血脂水平的增加[9]。用人类重组FGF19蛋白处理瘦素缺乏的ob/ob老鼠或高脂肪饮食诱导的肥胖老鼠,可增强新陈代谢,导致体重减少、肝脏甘油三酯含量降低及葡萄糖利用和胰岛素敏感性的显着改善[9]。而目前众所周知PCOS具有肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等心血管疾病( CVD)的高危因素。推测FGF19是否可通过调节糖脂代谢等影响PCOS疾病的发生发展。最近Wang等[18]研究发现有PCOS病史的患者与无PCOS病史的患者相比,有PCOS病史的患者血清FGF19水平显著降低。有PCOS病史的患者FGF19水平降低可能与PCOS患者存在胰岛素抵抗相关。根据Meta分析[19],在体重指数相似的情况下,PCOS妇女脂联素水平比正常对照组低。Wang等[18]研究还发现胰岛素抵抗和脂联素水平与血清中FGF19的水平显著相关,而PCOS与胰岛素抵抗及脂联素相关,故对PCOS与FGF19存在相关性提供了合理的解释。然而根据多元逐步回归分析[18],多囊卵巢综合征一直独立于FGF19循环水平,推测除了胰岛素抵抗和血脂异常,在PCOS患者中普遍存在的高雄激素血症或任何其他激素调节异常是否可能会影响血清FGF19水平还需要进一步调查。FGF19与PCOS之间的关系还需要较大的队列研究以提供可靠的结果。

4　结语

由于FGF19 具有促进肝脏糖原与蛋白质合成、抑制糖异生,调节餐后血清胆汁酸平衡、抑制三酰甘油和胆固醇合成这些调节代谢的生理功能,推测其可用于PCOS等代谢性疾病的治疗中。但目前因为FGF19 的促有丝分裂与肝脏肿瘤的发生相关,使其长期使用却存在一些质疑。FGFR4是FGFl9诱导肝细胞增殖的主要受体,选择性使FGFR4的功能活性丧失是目前研究的方向之一。而Ge等[20]研究发现FGF19变体,FGF19-7不能激活FGFR4,且在饮食诱导的肥胖老鼠和瘦素缺乏的老鼠模型中,FGF19-7与野生型FGF19在调节血糖、血脂和能量代谢方面同等有效,故推测FGF19-7可用于PCOS等代谢性疾病的治疗中。因此对于FGF19及其变体的进一步研究和深入探讨将为PCOS等代谢性疾病的长期治疗提供一种新的思路。

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Study on the Correlation Between PCOS and FGF19

YANG chunyanHONG Xuemei
Department of Obstetrics and Gynecology,Luzhou Medical College ofSichuan,Luzhou,646000 China

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a relatively common endocrine disorder among women of reproductive age a. PCOS is associated with reproductive and metabolic disturbances. PCOS women were at substantial risks for development of glucose intolerance, diabetes, lipid abnormalities and cardiovascular abnormalities since they often had insulin resistance. Fibroblast growth factor 19 (FGF19 )can regulate glucose, lipid metabolism andreverses high fat diet (HFD)-induced weight gain, hepatic lipid accumulation, insulin resistance, and increased serum lipid levels.It suggests that FGF19 may plays an important role in regulating glucose and lipid metabolism,reduce the body weight, serum lipid level and improve the utilization of glucose,insulin sensitivity in the occurrence and development of PCOS,this article makes a summary on this.

FGF19 PCOS;Mmetabolism;Hepatocyte proliferation

R711.75

A

1674-0742(2015)03(c)-0112-03

杨春燕(1988.1-), 女 ,四川眉山仁寿县人,本科,研究方向：妇产科方向。

2014-12-05)