单磷酸阿糖腺苷针结合开喉剑喷雾剂治疗儿童疱疹性咽峡炎前瞻性研究

胡定国 黄振塔 叶纪拓 黄加云

单磷酸阿糖腺苷针结合开喉剑喷雾剂治疗儿童疱疹性咽峡炎前瞻性研究

胡定国1黄振塔1叶纪拓1黄加云2

目的 观察单磷酸阿糖腺苷针（AAM）结合开喉剑喷雾剂治疗儿童疱疹性咽峡炎（HA）的疗效，缩短HA病程。方法将60例HA患儿随机分为两组，每组30例，对照组单用AAM，观察组给予AAM+开喉剑喷雾剂治疗，治疗前、后检测两组T淋巴细胞亚群及炎性因子变化，并观察临床症状消除时间。结果观察组发热、流涎消退时间比较差异无统计学意义（P＞0.05)，观察组疱疹、溃疡消退时间短于对照组（P＜0.05)；治疗后观察组CD4+、CD4+/CD8+、IL－10明显升高，IFN－γ明显降低，治疗前、后比较差异有统计学意义（P＜0.05);治疗后观察组IgG、IgA、IgM含量均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05)。结论在AAM治疗基础上给予开喉剑喷雾剂治疗，可缩短HA病程，这可能与开喉剑喷雾剂能改善患儿免疫功能有关。

疱疹性咽峡炎；儿童；开喉剑喷雾剂；单磷酸阿糖腺苷针

疱疹性咽峡炎（Herpes angina，HA）是小儿急性上呼吸道感染的特殊类型。当前临床对于HA尚无特异性治疗方案，常给予抗病毒治疗，但疗效不佳[1]。疱疹性咽峡炎在中医理论中属于“风热喉痹”的范畴，治疗应以清热解毒、清咽利喉为主[2]。开喉剑喷雾剂是一种苗医制剂，可有效缓解小儿HA高热、流涎、疱疹症状，但临床对于其作用机制尚未明确。本研究对30例小儿HA在单磷酸阿糖腺苷针（Vidarabine monophosphate，AAM）治疗基础上，加用开喉剑喷雾剂治疗，分析其可能机制，现报道如下。

资料与方法

1 临床资料

选取2012年6月～2014年6月在我院治疗的HA患儿60例。纳入标准：①符合《儿科学》中相关诊断标准[3]；②年龄1～7岁；③对本研究涉及药物无过敏史；④监护人签署知情同意书。排除标准：①合并严重心、肝、肾疾病；②合并下呼吸道感染或存在细菌感染者；③2周内使用过其它抗菌药物。将60例患儿按SPSS17.0产生的随机数字表分为两组，对照组30例，男17例，女13例；年龄6个月～7岁，平均（2.51±0.37）岁；病程1～4d，平均（1.82±0.63）d。观察组30例，男16例，女14例；年龄5个月～7岁，平均（2.62±0.35）岁；病程1～4d，平均（1.78±0.71）d，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

两组入组后均给予对症支持治疗，如高热时予口服退热药并辅以物理降温；伴有惊厥或抽搐者予止痉治疗；胃纳不良者予静脉补液；治疗期间嘱患儿家长合理控制患儿饮食，饮食以微温（＜40℃）、清凉和流质饮食为主，多饮水，用淡盐水漱口，保持口腔清洁。

对照组给予AAM针剂(湖南科伦制药有限公司生产，批号20058835）静脉滴注治疗。取5～10mg AAM注射液加入100～250mL5%葡萄糖注射液混合后静脉滴注，1次/d，持续治疗7d。

观察组给予AAM+开喉剑喷雾剂（贵州三力制药有限公司生产，批号20026493）治疗。AAM用药同对照组，同时将开喉剑喷雾剂喷洒于口腔疱疹处，6～8次/d，喷洒后15min禁食水，持续治疗7d。

3 观察指标

治疗前1d、治疗7d后均抽取患者空腹静脉5ml。取2ml置于EDTA抗凝管中，检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+占细胞总数的比例，并计算两者的比值。仪器为Beckman流式细胞仪（美国Beckman公司生产），试剂为配套试剂，用CD4+FITC、CD8+ PE鼠抗人荧光标记抗体。3m l经离心处理后，置于－20℃冰箱中保存，于24h内采用双抗体夹心ELISA法检测患儿白细胞介素－10（IL－10）、人γ干扰素（IFN－γ）等炎性因子，试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司。

观察咽痛、发热、流涎、疱疹、溃疡等症状消退时间。

4 统计学方法

采用SPSS17.0软件包对数据行统计学分析，计量资料用表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 两组免疫指标比较

两组治疗前T淋巴细胞亚群及IL－10、IFN－γ等炎性因子浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05)；治疗7d后观察组CD4+、CD4+/CD8+、IL－10浓度高于对照组（P＜0.05)，而IFN－γ浓度低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前、后T淋巴细胞亚群及炎性因子浓度变化比较（+s）

表1 两组治疗前、后T淋巴细胞亚群及炎性因子浓度变化比较（+s）

组别n CD4+(%)CD4+/CD8+IL－10(ng/L)IFN－γ(ng/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组30 32.42±5.15 35.22±4.70 0.96±0.15 1.06±0.14 21.63±3.7 25.68±3.8 837.65±11 605.68±11 0 4 8 3.72 2.73观察组30 33.11±5.20 37.78±4.4 0.95±0.18 1.21±0.13 21.67±3.7 27.82±3.5 835.62±11 537.66±10 8 6 2 7.50 7.53 t－0.52 2.16 0.24 4.30 0.04 2.24 0.07 2.39 P－＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2 两组免疫球蛋白比较

两组治疗前IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白均显著下降，但组间比较无统计学意义（P＞0.05)，经治疗后，两组免疫球蛋白均有所上升，但观察组三种免疫球蛋白含量均高于对照组（P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗前、后免疫球蛋白含量比较（+s）

表2 两组治疗前、后免疫球蛋白含量比较（+s）

IgG IgA IgM治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后7.94±1.65 8.21±1.54 0.72±0.24 1.26±0.32 0.85±0.14 1.02±0.16 7.69±1.68 9.62±2.03 0.81±0.31 1.47±0.29 0.83±0.12 1.14±0.14 0.58 3.03 1.26 2.66 0.59 3.09＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01组别对照组观察组tP n 30 30－－

3 临床症状及体征消退时间比较

两组咽痛、发热、流涎消退时间无明显差异（P＞ 0.05），但观察组疱疹、溃疡消退时间短于对照组（P＜0.05)，见表2。

表2 两组临床症状及体征消退时间比较（+s，d）

表2 两组临床症状及体征消退时间比较（+s，d）

2.23±0.26 2.31±0.47 2.53±0.43 3.43±0.68 1.21 0.31 1.10 2.06＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05观察组tP 30－－咽痛发热流涎疱疹、溃疡组别n对照组30 2.33±0.37 2.35±0.52 2.68±0.61 3.81±0.75

讨论

小儿疱疹性咽峡炎(HA)是一种特殊类型的上呼吸道感染性疾病，因悬雍垂、咽腭弓、软腭等处有疱疹，患儿常疼痛难忍，哭闹不止，给家庭生活带来极大困扰，如处理不当可引发中耳炎，甚至侵及中枢神经系统，危及患儿生命。以往HA的治疗多采用利巴韦林注射液等抗病毒药物进行治疗，虽然其对柯萨奇等病毒有较强抑制作用，但副作用较大。

单磷酸阿糖腺苷是一种新型抗脱氧核糖核酸病毒药，其进入人体后，通过磷酸化反应可生成阿糖腺苷二磷酸（Ara－ADP）、阿糖腺苷三磷酸(Ara－ATP)，其中Ara－ATP具有强烈的抗病毒活性作用，其通过竞争性地结合到病毒DNAP上，抑制了相关酶的活性与病毒DNA的合成，并且，Ara－A还能够渗入病毒DNA链在3"－OH位置的末端，阻断病毒DNA合成，有效抑制了柯萨奇病毒的增殖[2]。张栋香等[4]研究报道，对HA患儿给予单磷酸阿糖腺苷治疗5～7d后，总有效率高达92.50%，高于采用利巴韦林治疗的对照组（P＜0.05）。同时通过静脉滴注，可在30min内达到最高血药浓度，起效迅速。本研究中，两组在给予单磷酸阿糖腺苷治疗短时间内发热、咽痛、流涎等症状即得以明显改善，3d后上述症状全部消退。此外，与其他抗病毒药物相比，单磷酸阿糖腺苷的主要代谢产物阿糖次黄嘌呤主要与尿液一同排出，在人体内基本无淤积，副作用少。Brzeziński[5]研究报道，对45例HA患儿采用单磷酸阿糖腺苷治疗，仅有3例注射部位红肿，无1例发生与单磷酸阿糖腺苷相关的不良反应。本研究中，两组患儿注射单磷酸阿糖腺苷后均未发现不良反应。然而，单磷酸阿糖腺苷抗病毒作用明显，但短期内对疱疹、溃疡的控制有限，患儿仍哭闹不止。

HA在中医理论中属于“风热喉痹”、“口疳”，“嗌肿”的范畴，多因外感风热、脾胃积热上攻咽喉所致，治疗应以清热解毒、清咽利喉为主。开喉剑喷雾剂是采用传统苗医验方，八爪金龙由蝉蜕、山豆根及薄荷脑等中药材成分组成，具有清热解毒、清咽利喉、消肿止痛之功效。李红等[6]研究报道，对HA患儿给予开喉剑喷雾剂治疗，3～4d即可控制溃疡、疱疹，缩短患儿病程。本研究中，观察组在加用开喉剑喷雾剂治疗后，疱疹、溃疡消退时间显著短于对照组(P＜0.01)，与文献报道基本相符，提示开喉剑喷雾剂可促进症状消除，缩短患儿病程。

HA多由柯萨奇A组病毒引起，患儿免疫功能受到不同程度影响。Park等[7]研究报道，HA患儿均伴有CD4+下降、CD8+升高及CD4+/CD8+下降等表现。在检测外周血炎性细胞时发现，IL－6、IL－8及IFN－γ等炎性因子浓度上升，而IL－10浓度下降。本研究中，两组患儿在治疗前CD4+、CD4+/CD8+、IL－10浓度均低于正常值，而IFN－γ则高于正常值，提示HA患儿存在不同程度的免疫功能调节紊乱。赵爱芹等[8]研究也报道，疱疹性咽峡炎患儿除了细胞免疫细胞以外，IgA、IgM、IgG等免疫球蛋白含量也显著下降。目前临床有关开喉剑喷雾剂治疗小儿病毒感染性疾病的免疫功能检测尚无报道。本研究中，给予观察组患儿开喉剑喷雾剂治疗7d后，CD4+、CD4+/CD8+、IL－10浓度高于对照组（P＜0.05)，而IFN－γ浓度低于对照组（P＜0.05），同时治疗后观察组IgG、IgA、IgM含量也显著上升，提示开喉剑喷雾剂具有一定程度的免疫调节功能。笔者认为，开喉剑喷雾剂中的八爪金龙中富含紫金牛酸、岩白菜素。现代药理学研究表明，紫金牛酸、岩白菜素具有抗炎、抗病毒作用，可提高巨噬细胞的吞噬作用，促进肿瘤坏死因子、IL－6及IFN－γ等炎性因子的清除[9]。蝉蜕则含有高含量甲壳质蛋白质、L－缬氨酸（L－valine），γ－氨基丁酸、酪氨酸（tyrocine）及谷氨酸等，具有较强的免疫抑制及抗过敏作用[6]。山豆根含氧化苦参碱丰富，可起到解热镇痛的功效，并有一定抗病毒作用。林文[10]进行的体外实验发现，山豆根对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、甲型链球菌、乙型链球菌均具有显著的抑制作用，对于引发HA及化脓性扁桃体炎及急性呼吸道感染的对柯萨奇病毒、腺病毒3型、合胞病毒也有显著的抑制作用。此外，薄荷油除了具有止痛、解痉作用以外，Marti等[11]进行的体外蚀斑抑制试验发现，薄荷油对单纯疱疹病毒的2种亚型（HSV21和HSV22）均显示较强的抑制作用。由此可知，开喉剑喷雾剂具有一定程度的免疫调节功能。

综上所述，在单磷酸阿糖腺苷针治疗基础上给予开喉剑喷雾剂治疗，可缩短HA病程，这可能与开喉剑喷雾剂能改善患儿免疫功能有关。

1 Sorscher EJ,Hong JS,Allan PW,et al.In vivo antitumor activity of intratumoral fludarabine phosphate in refractory tumors expressing E.coli purine nucleoside phosphorylase [J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,70(2):321-329.

2 吴秀娥,潘雪莲,陆少霞.不同吸痰方法对新生儿疱疹性咽炎影响的探讨[J].中华医院感染学杂志,2011,21 (12):2479-2480.

3 王卫平.儿科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社, 2013:102.

4 张栋香.单磷酸阿糖腺苷治疗小儿疱疹性口腔炎34例疗效观察[J].儿科药学杂志,2013,19(7):63.

5 Brzeziński P.Herpangina and erythema multiforme in a three-year boy[J].Przegl Lek,2013,70(9):764-766.

6 李红,鄢素琪,邓玉萍,等.喜炎平注射液联合开喉剑喷雾剂治疗小儿疱疹性咽峡炎疗效观察[J].中国医院药学杂志,2014,34(11):923-926.

7 Park K,Lee B,Baek K,et al.Enteroviruses isolated from herpangina and hand-foot-and-mouth disease in Korean children[J].Virol J,2012,17(9):205-207.

8 赵爱芹,李堂,孙淑兰.疱疹性咽峡炎患儿T细胞亚群和免疫球蛋白变化[J].中国现代医生,2011,49(13):21-24.

9 张伯秋,陈鲁闽,张睿,等.开喉剑喷雾剂(儿童型)佐治手足口病的临床疗效观察[J].海峡药学,2013,25(8): 134-135.

10 林文.开喉剑喷雾剂(儿童型)治疗小儿上呼吸道急性化脓性扁桃体炎80例[J].中国中医药现代远程教育,2013, 11(11):19-20.

11 Marti GE,Stetler SM,Grant ND,et al.Phase I trial of 7-hydroxystaurosporine and fludararbine phosphate:in vivo evidence of 7-hydroxystaurosporine induced apoptosis in chronic lymphocytic leukemia[J].Leuk Lymphoma,2011, 52(12):2284-2292.

（收稿：2014-08-14 修回：2015-01-07）

Prospective study on Ara adenosinemonophosphate combined with open sword throat sprays in thetreatment of children with herpes angina

HU Dingguo,HUANG Zhenta,YE Jita,HUANG Jiayun
The second people's hospital otolaryngology cangnan county,325802,China

ObjectiveTo observe the effect of Ara adenosinemonophosphate(AAM)combined with open sword throat sprays in thetreatment of children with HA,so as to shorten the duration of HA.Methods60 cases of HA were randomly divided into 2 groups, 30 patients in esch group,the control group treated with AAM alone,while the observation group treated with AAM+open sword throat sprays,detected T lymphocyte subsets and inflammatory factor changes before and after treatment,andclinical symptoms elimination time were observed.Resultsfever,salivation subsided time between 2 groups were not statistically significant(P＞0.05),herpes,ulcers subside of the observation group shorter than in the control group(P＜0.05);after treatment CD4+,CD4+/CD8+,IL－10 in the observation group significantly increased,IFN－γsignificantly reduced,before and after treatmentwas statistically significant differenc(P＜0.05);after treatment IgG、IgA、IgM levels in the observation group significantly increased(P＜0.05).Conclusionsbased on the treatment given to the AAM sword open throat spray treatment can shorten the duration of HA,which may open the sword throat sprays can improve immune function in children.

herpes angina;child;open sword throat sprays;vidarabinemonophosphate needles

10.16542/j.cnki.issn.1007－4856.2015.03.008

1 浙江省苍南县第二人民医院耳鼻咽喉科（325802）

2 温州医科大学附属第二医院耳鼻咽喉科

胡定国，主治医师.Email:hudingguoyisheng@126.com