大剂量雌激素预防中重度宫腔粘连术后复发的疗效评价

黄芳　蒋竞　赵玲军

[摘要] 目的 评价两种方法口服大剂量雌激素对中重度宫腔粘连分离术后预防粘连复发的疗效。 方法 对116例中重度宫腔粘连患者行宫腔镜直视下分离粘连术，术后根据治疗方法不同分为两组，实验组（n=58）口服雌激素（戊酸雌二醇）9 mg/d，连续3个月；对照组（n=58）口服雌激素（戊酸雌二醇）9 mg/d，行人工周期治疗3个月，术后第4个月B超检测子宫内膜厚度，再次宫腔镜检查评估宫腔情况。继续随访6～9个月，观察月经、妊娠情况。结果 实验组49例宫腔形态恢复正常（治愈率84.48%）、对照组33例（治愈率56.90%），实验组月经改善51例（有效率87.93%），对照组36例（有效率62.07%），差异均有统计学意义（P<0.05）。实验组子宫内膜修复优于对照组，差异有统计学意义。56例试孕患者中已妊娠24例。 结论 中重度宫腔粘连者宫腔粘连分离术后使用大剂量雌激素能够有效预防粘连复发，且连续用药效果优于人工周期治疗。

[关键词] 宫腔粘连；宫腔粘连分离术；大剂量雌激素；连续用药；人工周期治疗；粘连复发

[中图分类号] R713.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）08-0043-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of high dose oral estrogen by two methods on preventing adhesion recurrence after transcervical resection for moderate or severe intrauterine adhesion（IUA）. Methods A total of 116 patients with moderate or severe intrauterine adhesion who had been treated with transcervical resection of adhesion were divided into two groups according to different treatments. Patients in study group（n=58） were treated with oral estrogen（estradiol valerate） 9 mg per day for 3 months. Patients in control group（n=58） were treated with oral estrogen（estradiol valerate） 9 mg per day for 3 months by artificial cycle therapy.In the forth month，all patients were given an ultrasound examination to measure the thickness of endometrium and hysteroscopy once again to evaluate uterine cavity. Status of menstruation and pregnancy were observed in the next follow-up period of 6-9 months. Results 49 patients uterine cavities recovered normal in study group（healing rate 84.48%）， compared with 33 patients in control group（healing rate 56.90%）（P<0.05）. 51 patients menstruation improved in study group（effective power 87.93%）， compared with 36 patients in control group（effective power 62.07%）（P<0.05）. Patients endometrium in study group repaired better than those in control group respectively. 24 out of 56 patients had gestation. Conclusion High dose estrogen used in moderate or severe IUA after transcervical resection of adhesion can prevent adhesion recurrence effectively， and the effect of continuous application is better than that of artificial cycle therapy.

[Key words] Intrauterine adhesion；Transcervical resection of adhesion；High dose estrogen；Continuous application；Artificial cycle therapy；Adhesion recurrence

宫腔粘连（IUA）多由人工流产刮宫过度或多次刮宫导致子宫内膜损伤引起，临床表现为月经量减少、闭经、周期性腹痛、不孕及反复流产等。宫腔镜是诊断宫腔粘连的“金标准”[1]，目前治疗IUA的主要方法是宫腔镜直视下分离粘连术（TCRA），但中重度宫腔粘连预后差、复发率高，有研究报道，经TCRA联合术后放置IUD、口服雌激素治疗后，中重度宫腔粘连复发率仍达48.0%～62.5%[2-4]。本研究对中重度宫腔粘连患者术后使用大剂量雌激素（戊酸雌二醇）治疗，旨在寻找预防中重度宫腔粘连术后复发的更好治疗方法。

1 资料与方法

1.1临床资料

选择2011年12月～2013年6月在我院妇科行TCRA手术的中重度IUA患者116例，所有患者的生殖激素水平正常，无内分泌异常，且无雌激素使用禁忌。其中中度IUA 78例（67%），重度IUA 38例（33%），平均年龄（29.12±3.36）（22～38）岁，其中109例有宫腔操作或手术史，包括稽留流产清宫40例，早孕人流术29例，不全流产（自然流产）12例，中孕引产后清宫9例，药流后清宫8例，葡萄胎清宫3例，宫腔镜子宫内膜息肉切除术后8例。116例患者中闭经52例，经量减少64例；原发不孕5例，继发不孕46例。根据治疗方法不同将116例患者分为实验组与对照组各58例，TCRA术后分别予大剂量雌激素（戊酸雌二醇片，拜耳医药保健有限公司生产，批号J20080036）行连续治疗和人工周期治疗，经统计学分析两组年龄、IUA分级、月经情况及子宫大小均无显著性差异（P>0.05）。

1.2 诊断标准

根据March标准[5，6]对宫腔粘连进行轻、中、重度分级。

1.3方法

入院后完善术前检查，有月经者于月经干净3～7 d内手术，闭经者在排除妊娠后随时手术。手术器械采用德国STORZ自动式连续灌注宫腔检查镜、电切镜、宫腔镜工作站及SONY电视摄像监视系统，5%葡萄糖液作为膨宫液，所有手术均在腹腔镜监视下进行，麻醉方式均采取静脉+气管插管全麻，术中维持宫腔压力100 mmHg，膨宫液流量（150～200）mL/min，依次检查宫颈管、宫腔各壁、宫底、宫角、输卵管情况，观察宫腔的大小、形态、粘连程度及性质，予针状电极自粘连带薄弱处切开，以对侧及周围的正常形态做参照，行粘连分离术，予环状电极电切较硬粘连组织至内膜平整，宫腔形态基本恢复正常，手术结束。术后两组宫腔均放置中号元宫环1枚+透明质酸钠凝胶2 mL，术后均给予抗生素预防感染48 h。实验组于术后第2日起口服戊酸雌二醇片3 mg/次，每日3次，连续3个月，第3个月末加服安宫黄体酮（浙江仙琚制药股份有限公司，批号090936）10 mg/d，共10 d；对照组于术后第2日起口服戊酸雌二醇片3 mg/次，每日3次，共21 d，后10 d加服安宫黄体酮10 mg/d，共3个月。

1.4 随访情况

术后第4个月均再次入院行生化、凝血功能、生殖激素水平检测、乳房彩超检查、阴道超声检查子宫内膜厚度，月经干净3～7 d内行宫腔镜检查，取出IUD，检查宫腔情况，取子宫内膜行病理检查，如仍有宫腔粘连再次行分离术，于子宫内膜分泌晚期行阴道超声测子宫内膜厚度，以后每月随访1次，连续随访6～9个月，记录月经情况，记录妊娠情况（有生育要求者）。宫腔形状疗效评定，治愈：宫腔形态正常，宫腔镜下双侧输卵管开口可见；好转：宫腔形态基本正常，宫腔镜下一侧或双侧输卵管开口未见；无效：宫腔再次粘连，需行二次分离手术。月经恢复疗效评定，有效：月经恢复正常水平或经血量较术前增多；无效：月经与术前比较无明显改善。

1.5统计学方法

使用SPSS19.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s） 表示，组间比较采用t检验或秩和检验，计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1药物的不良反应

使用大剂量雌激素治疗3个月后，复查116例患者的凝血功能、肝肾功能均正常，子宫内膜均无异常病理改变，其中4例偶有恶心反应，8例有乳房胀痛，经乳腺彩超检查及乳腺外科会诊未发生乳腺疾病。

2.2术后两组宫腔粘连复发情况比较

术后第4个月宫腔镜探查，两组总治愈率为70.69%（82/116），实验组治愈率84.48%（49/58），对照组治愈率56.90%（33/58）。实验组治疗效果优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=10.65，P<0.05），见表2。实验组中6例（10.34%）轻度宫腔粘连，取环顺利，无节育环变形、断裂，未再次上环，3例（5.17%）中度宫腔粘连，取环困难，节育环变形，无断裂，再次行宫腔粘连分离+上环+人工周期治疗。对照组15例（25.86%）轻度宫腔粘连，取环顺利，无节育环变形、断裂，未再次上环，10例（17.24%）中度宫腔粘连，取环困难，其中7例节育环变形后完整取出，3例节育环断裂后取出，再次行宫腔粘连分离+上环+人工周期治疗。

2.3 术后两组月经改善情况比较

以停用雌激素后的月经改善情况判断，两组治疗总有效率75.00%（87/116），实验组有效率87.93%（51/58），对照组有效率62.07%（36/58），差异存在统计学意义（χ2=10.35，P<0.05）。

2.4术后两组子宫内膜厚度比较

术后第4个月子宫内膜增殖中期、分泌晚期阴道超声测子宫内膜厚度，实验组分别为（5.98±0.67）mm、（9.99±0.82）mm，对照组（5.02±0.78）mm、（8.93±0.50）mm，两组增殖中期厚度比较差异有统计学意义（t=7.11，P<0.05），分泌晚期厚度比较差异有统计学意义（t=8.41，P<0.05），见表3。

2.5术后妊娠情况

56例有生育要求患者术后试孕，24例妊娠，妊娠率42.86%，其中稽留流产3例，孕21周死胎1例。

3 讨论

宫腔粘连是由于子宫内膜损伤、感染或宫腔手术等多种原因引起的子宫腔、子宫峡部、宫颈管的粘连甚至闭塞，临床最常见的原因是妊娠相关的刮宫术，尤其是过度刮宫可导致子宫内膜功能层完全损伤，并可破坏部分基底层，从而导致子宫内膜修复障碍，发生宫腔粘连。文献报道90%以上的IUA是由宫腔手术操作损伤子宫内膜基底层引起[7]，Schenker 综合分析了多个文献报道的1856例IUA患者中，67%的宫腔粘连的发生与人工流产术有关[8]。在本研究的116例中重度IUA中，有宫腔操作史109例（93.96%），其中有妊娠相关刮宫史101例（87.07%），比报道比例高，考虑与近年来社会意识开放、无保护性生活增多导致意外妊娠增多，从而导致人工流产、引产手术操作增多有关，由此可见妊娠相关的刮宫术是宫腔粘连发生的高危因素。因此，在刮宫手术时我们要注意轻柔操作，避免刮宫过度导致子宫内膜的不可逆损伤，与此同时，在工作中需加强对育龄期妇女的计划生育政策和避孕方法、自我保护意识的宣传教育工作，尽量避免人工流产或引产术的发生，从而减少宫腔粘连的发生。

作为宫腔粘连诊断的“金标准”，宫腔镜检查能够准确判定粘连的部位、范围和性质，评估子宫内膜情况[1]，而宫腔镜直视下分离粘连手术效果确切，且安全性高，是目前治疗宫腔粘连的标准术式。宫腔粘连分离术后宫腔内组织的修复和伤口愈合是一个动态的、复杂的生物学反应过程，创面在修复过程中因炎性渗出、细胞增殖、胶原沉积，易再次形成宫腔粘连，同时由于宫腔粘连后的子宫内膜损伤、供应子宫内膜的动脉血管修复缺损，从而导致雌激素应答不足，这也是宫腔粘连术后易复发的原因[8]。宫腔粘连分离术后给予物理屏障及药物治疗是目前临床常用的预防术后粘连的治疗方法，物理屏障包括宫内节育器、宫腔球囊、透明质酸钠凝胶等防粘连药物或生物膜、羊膜移植等[9-11]。传统的药物治疗常使用中小剂量的雌激素行人工周期治疗，因为雌激素具有刺激子宫内膜再生、促进子宫内膜瘢痕表面的表皮细胞再生的作用[4]。目前临床上多采取TCRA联合术后放置宫内节育器或球囊、透明质酸钠凝胶或生物膜预防粘连复发、口服雌激素促进子宫内膜修复的综合方法治疗宫腔粘连，但对于治疗效果的报道不一，有研究报道，经上述方法治疗后，宫腔粘连复发率仍高达40%～50%[12-14]。而术前宫腔粘连的严重程度是影响宫腔粘连的治疗效果及预后的重要相关因素，由于中重度宫腔粘连分离术后宫腔创面大，正常内膜组织少，因此中重度IUA治疗效果不理想，粘连复发率高[4，15]。

由于中重度宫腔粘连分离术后粘连复发既困扰了临床医生，同时也对患者造成了一定的心理和经济负担，因此我们希望能够寻找到更有效的预防术后粘连复发、提高手术疗效的方法，而有效促进子宫内膜修复是预防中重度宫腔粘连术后复发的关键。宫腔粘连分离术后应用大剂量雌激素可以刺激子宫内膜生长，使疤痕表面上皮再生并覆盖原粘连处的纤维化疤痕，因而可以预防粘连分离后的创面再次粘连而起到恢复宫腔正常形态的作用[16]，因此学者推荐重度IUA行TCRA术后使用雌激素9 mg/d预防粘连复发[17]。且有研究报道，连续使用大剂量雌激素疗效优于周期性使用[8]，由于大剂量雌激素的连续使用在促进子宫内膜的增生的同时，抑制了增生期子宫内膜向分泌期的转化，因此能够有效促进子宫内膜生长、预防宫腔再次粘连的发生。然而因担心药物的不良副作用，临床医生对连续使用大剂量雌激素心存顾忌，有研究报道持续口服大剂量戊酸雌二醇（10 mg/d）未发现乳腺肿瘤、子宫内膜不典型增生的发生，连续用药9个月对凝血功能、肝功能及血脂无明显不良影响[18]。本研究中116例中重度宫腔粘连患者行TCRA术后采用大剂量戊酸雌二醇治疗3个月后，未发生明显药物不良副反应，但如需继续延长疗程使用大剂量雌激素，仍需要严密监测肝肾功能、凝血功能、乳腺和子宫内膜情况。116例患者中82例宫腔形态恢复正常，总体宫腔粘连治愈率达70.69%，实验组治愈率84.48%（49/58），明显优于对照组治愈率56.90%（33/58）；116例患者中月经改善87例，总体月经改善有效率达75.00%，实验组有效率87.93%（51/58），明显优于对照组62.07%（36/58）；实验组子宫内膜修复同样优于对照组。本研究中56例患者试孕，妊娠24例，妊娠率42.86%，目前发现4例妊娠结局不良（稽留流产及死胎），另20例尚未分娩。由于随访时限的限制及影响妊娠的因素较多，因此本研究未对实验组、对照组的妊娠情况进行组间比较及分析，可在后续随访过程中继续监测妊娠情况，并进行进一步的研究。

综上，中重度宫腔粘连分离术后使用大剂量雌激素能够有效预防粘连复发，改善预后，且连续使用效果优于人工周期治疗。

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（收稿日期：2014-10-14）